Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Всего в соответствии с критериями включения в окончательную выборку вошло 58 пациентов (61,7% мужчин) в возрасте 60,7 (52,0; 67,0) с впервые диагностированной СНсФВ на фоне необструктивного поражения коронарного русла. Контрольную группу составили 20 лиц без симптомов и признаков ХСН сопоставимого возраста. В соответствии с задачами исследования проанализированы данные 48 пациентов (60,4% мужчин) в возрасте 61,1 (55,0; 68,0) лет; и показатели контрольной группы (n=17). В зависимости от ФК ХСН пациенты были разделены на 2 группы: в 1-ю (n=31) вошли больные с I-II ФК ХСН и во 2-ю группу (n=17) - c III ФК ХСН. По большинству клинико-демографических характеристик группы не различались, за исключением уровней исследуемых биомаркеров (NT-proBNP (p<0,001) и ST2 (p<0,001)), которые составили в 1-й группе 317,9 (176,05; 1578,1) пг/мл и 25,01 (23,56; 31,49) нг/мл; во 2-й группе 462,3 (226,03; 1691,75) пг/мл и 28,41 (23,9; 36,01) нг/мл и в группе контроля 58 (43,65; 74,35) пг/мл и 19,42 (18,24; 22,29) нг/мл. Пациенты 2-й группы чаще курили (p=0,012) - 22,6, 47,1 и 17,6% и имели нарушение обмена углеводов (p=0,041) – 25,8, 58,8 и 23,5% соответственно в 1-й, 2-й и контрольной группах. По данным ЭХОКГ в 1-й, 2-й и контрольной группах имели место значимые различия показателей ранней диастолической скорости трансмитрального кровотока (Е) – 77 (69; 94), 84 (63; 103) и 63 (56; 72) см/с (р=0,032) соответственно; отношения E/е’ - 13,5 (13; 13,6); 15 (14,75; 15,5) и 12 (11; 13) (р=0,019); отношения Е/А - 1,29 (1; 1,36); 1,02 (0,73; 1,48) и 0,9 (0,74; 1,0) (р=0,024), а также индексированного объема ЛП, характеризующего большее повышение жесткости камеры ЛЖ. У пациентов с СНсФВ, по сравнению с пациентами группы контроля, отмечены и другие начальные признаки дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, в частности, повышение миокардиального стресса в диастолу, отражающего истинную гемодинамическую нагрузку на сердечную мышцу (157,48 [142,06; 164,70] vs 142,15 [133,31; 149,97] дин/см2, р=0,028) и сердечно-сосудистого сопротивления (0,60 [0,55; 0,92] vs 0,56 [0,53; 0,61], p=0,021) на фоне уменьшения показателя конечной систолической эластичности (2,30 [1,64; 3,0] vs 0,56 [2,75; 3,16], p=0,018) и изменения механики движения ЛЖ у больных СНсФВ на фоне неокклюзирующего коронарного атеросклероза - GLS (-14,4% [-13,1; -17,6] vs -18,9 [-14,4; -21,4], p=0,003). При анализе данных ВРС выявлено, что у пациентов с СНсФВ по сравнению с группой контроля имеет место подавление вегетативной регуляции на протяжении всего 24-часового периода мониторирования, проявившееся снижением (p<0,01) временных параметров: SDNNidx (ночь) на 29,9% (47 [44; 65] vs 67 [52; 208] мс) и SDNNidx (сутки) на 14,3% (56 [52; 71] vs 64 [55;183] мс), а также подавлением активности большинства показателей парасимпатического звена вегетативной регуляции (p<0,01) преимущественно в ночное время - rMSSD на 73,9% (23 [12; 31] vs 40 [32; 328] мс), NN50, NN100, NN200 в ночные часы - в 5,4-7,8 раз, pNN 50, 100, 200 - в 2,5-6 раз. У пациентов с СНсФВ выявлено значимое изменение частотных характеристик ВРС, свидетельствующее о преобладании симпатических влияний над парасимпатическими: увеличение VLF (р=0,004) и снижение HF (р=0,016) в сравнении с пациентами без СНсФВ. По данным ROC-анализа уровни таких показателей электрического ремоделирования сердца как SDNNidx ≤ 49 мс (AUS=0,768; р=0,012) и pNN50 ≤ 5 мс (AUS=0,777; р=0,007) были определены как пороговые значения, связанные с наличием СНсФВ у пациентов с необструктивным поражением КА. Выявлены отрицательные ассоциации уровней NT-proBNP с CRF (r= -0,6, p=0,012) и ФВЛЖ (r= -0,35, p=0,030), и положительные с (Е) - максимальной скоростью раннедиастолического потока (r=0,348, p=0,043) и с Е/А (r=0,45, p=0,014). Уровни ST2 были обратно взаимосвязаны с ФВ ЛЖ (r= -0,31, p=0,031), Е (r= -0,45, p=0,003) и CRF (r= -0,72, p=0,001), и положительно коррелировали с размером ЛП (r=0,38, p=0,012), E/e’ (r=0,48, p=0,003), LAVI (r=0,44, p=0,036). У пациентов без СНсФВ не было выявлено взаимосвязи уровней биомаркеров с инструментальными параметрами. Получены новые данные, касающиеся наличия корреляционной взаимосвязи между показателями суммарного эффекта вегетативной регуляции кровообращения (SDANN и SDNNidx) с экспрессией sST2 (r=0,354; p=0,018), но не с "классическим биомаркером" ХСН - NT-proBNP. SDANN коррелировал с миокардиальным стрессом в диастолу (r=0,034; p=0,007), а SDNNidx c сердечно-сосудистым сопротивлением (r=0,278; r=0,043). Таким образом, за первый год выполнения проекта у пациентов с неокклюзирующим коронарным атеросклерозом и СНсФВ: 1) определены уровни гуморальных биомаркеров NTproBNP и sST2. Учитывая тот факт, что явных различий по ангиографическим характеристикам не было получено, логично предположить, что экспрессия одного из изученных на данном этапе биомаркеров, приближающаяся к верхней границе "нормы", патогенетически связана с инициацией эндотелиальной дисфункции и, возможно, развитием периваскулярного фиброза, чему имеются единичные подтверждения в исследованиях других ученых. 2) по данным суточного мониторирования ЭКГ оценены параметры вариабельности ритма сердца. Установлено, что у пациентов с СНсФВ имеет место значимое снижение общей ВРС и парасимпатических влияний нервной системы по сравнению с пациентами без СН. Определены пороговые значения SDNNidx и pNN50, которые могут использоваться в качестве дополнительного маркера для диагностики СНсФВ. Дисбаланс вегетативной регуляции работы сердца проявляющийся уменьшением парасимпатических влияний у таких больных регистрируется в ночное время. 3) подтверждена гипотеза, касающаяся взаимосвязи наличия вегетативного дисбаланса с начальными признаками развития дезадаптивного ремоделирования ЛЖ, проявляющегося повышением жесткости камеры ЛЖ и выраженностью диастолической дисфункции при данной патологии. Научные данные, полученные к концу первого года настоящего проекта, позволяют предположить, что синдром СНсФВ на фоне неокклюзирующего коронарного атеросклероза «запускается» не одним патофизиологическим фактором и фактически базируется на вегетативном дисбалансе, проявляющимся низким парасимпатическим ответом, и на прогрессирующем нарушении эндотелиальной функции, влияющими снижение глобальной продольной деформации без нарушений сегментарной деформации миокарда ЛЖ, выраженность диастолической дисфункции, гиперпродукцию гуморальных факторов, инициирующих периваскулярный фиброз. Полученные в ходе реализации проекта были представлены на форумах российского уровня с международным участием, признаны инновационными и актуальными в развитии данного направления. Ожидается, что научные данные позволят выявить лидирующие механизмы развития и прогрессирования СНсФВ при неокклюзирующем коронарном атеросклерозе, что, в конечном итоге, положительно скажется на эффективности лечения и позволит уменьшить частоту госпитализации таких пациентов, сопоставимую с больными с сердечной недостаточностью со сниженной ФВ ЛЖ. В сети Интернет размещены новости, посвященные проекту: https://www.tnimc.ru/novosti/nii-kardiologii/proekty-uchenykh-tomskogo-nimts-poluchili-podderzhku-v-ramkakh-regionalnykh-konkursov-rossiyskogo-na/?sphrase_id=400140; https://rscf.ru/project/22-25-20019/

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В исследование включено 83 пациента с необструктивной ИБС и сохраненной ФВЛЖ: группа 1 (СНсФВ+; n=63) и группа 2 (группа контроля, СНсФВ-; n=20). У пациентов 1 группы, по сравнению с пациентами без ХСН, имело место достоверное повышение уровней NT-proBNP в 8,4 раз, вчСРБ в 1,9 раз, sST2 на 31,6%, эндотелина-1 на 92,9% и снижение уровней копептина и катестатина - на 35,3 и 43,1% соответственно. Концентрации катестатина снижались (р<0,001): по мере повышения ФК СН по NYHA. Содержание катестатина ≤132,83 мкг/мл (AUC=0,884; чувствительность 70,59%; специфичность 93,33%; p<0,001) было ассоциировано с наличием СНсФВ. Катестатин и копептин отрицательно коррелировали с уровнями NT-proBNP, растворимого ST2 и вчСРБ, ИММ ЛЖ, КСР ЛЖ, миокардиальным стрессом в диастолу, временем замедления потока раннего наполнения и ИДИР. Сывороточные значения копептина были связаны с параметрами ВРС, а катестатина с большинством параметров ремоделирования ЛЖ. Изменение временных показателей ВРС за период наблюдения 8-12 мес. у пациентов с СНсФВ характеризуется разнонаправленной динамикой: к улучшению состояния кардиохронотропной регуляции на протяжении всего периода СМ ЭКГ, проявившейся тенденцией к увеличению значений временного параметра ВРС SDNNidx (сутки) на 5,4% но, вместе с тем, снижение (p<0,05) значений двух показателей, характеризующих активность парасимпатического звена автономной нервной системы преимущественно в ночное время – RMSSD на 21,7 и pNN50% - на 17,9%, а также значимым изменением спектральных характеристик ВРС, что свидетельствует о подавлении влияния церебральных эрготропных структур при одновременном повышении активности парасимпатического отдела автономной нервной системы: снижение в 1,7 раз мощности волн очень низкой частоты VLF (р=0,002) и увеличение на 64,4% HF (р<0,01), что обусловило положительную динамику коэффициента вагосимпатического баланса - снижение LF/HF на 30,2% (с 1,69 до 1,18, р=0,009). В течение 12 месяцев наблюдения у 48 (76,1%) пациентов с СНсФВ на фоне неокклюзирующего коронарного атеросклероза не выявлено неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. При комплексной динамической оценке всех исследуемых клинических, лабораторных и инструментальных показателей наступление «жесткой» клинической конечной точки, под которой понимали развитие за срок наблюдения смертельного сердечно-сосудистого исхода, нефатальных OИM / ОНМК, декомпенсации XCH, интенсификация диуретической терапии успешного реанимационного мероприятия, показания к реваскуляризации миокарда или ее выполнение, рецидив или первый эпизод фибрилляции предсердий, зарегистрировано в 9,6% случаев (n=6), «суррогатных» клинических конечных точек (снижение ФК СНсФВ на один и более, наличие отрицательной динамики уровней любого из исследованных молекулярных биомаркеров или инструментальных биомаркеров) - в 11,1% случаев (n=7). По данным многофакторного регрессионного анализа установлено, что наличие диастолической дисфункции (ОШ 3,31; 95% ДИ 2,26–5,64; р<0,001), гиперэкспрессии NT-proBNP ≥ 263,35 пг/мл (ОШ 2,56; 95% ДИ 2,26–8,98; p=0,021), растворимого ST2 ≥ 31,4 нг/мл (ОШ 1,37; 95% 1,45–12,65; p=0,025), снижение уровня катестатина ≤132,83 мкг/мл (ОШ 2,95; 95% ДИ 1,76–8,09; p<0,001) можно считать независимыми факторами, связанными с наличием СНсФВ у пациентов с необструктивным поражением коронарного русла. На основании результатов анализа данных мы получили сведения о том, что верификация СНсФВ у пациентов с неокклюзирующим атеросклерозом может быть наиболее убедительной, если основываться на Шкале H2FPEF (≥2 баллов), поскольку ряд показателей, таких как E/e’, GLS, pNN50, характеризующих наличие диастолической дисфункции, нарушение механики ЛЖ и вегетативной регуляции его работы, а также NT-proBNP, биомаркера напряжения миокарда, показали максимально "патологические" значения по сравнению как с пациентами, у которых имелась низкая вероятность СНсФВ, основываясь на Шкале H2FPEF (0-1 балла), так и по сравнению с больными, СНсФВ у которых была выставлена на основании критериев ESC 2021 г. Таким образом, за отчетный период – 2023 г у пациентов с СНсФВ на фоне неокклюзирующего коронарного атеросклероза: 1) определены уровни новых гуморальных биомаркеров нейрогормонального сигнального каскада, принимающих участие в пролиферации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток, вазоконстрикции артериол и сердечном ионотропизме, - копептина и катестатина. Мы показали, что, по данным ROC-анализа значения катестатина ≤132,83 мкг/мл (AUC=0,884; чувствительность 70,59%; специфичность 93,33%; p<0,001) были ассоциированы с наличием СНсФВ. Катестатин и копептин имели отрицательную с уровнями NT-proBNP, растворимого ST2 и вчСРБ. Уровни катестатина отрицательно коррелировали со значениями NT-proBNP, вчСРБ, ИММ ЛЖ, КСР ЛЖ, миокардиальным стрессом в систолу (r=-0,579; p=0,005), временем замедления потока раннего наполнения (r=-0,364; p=0,032), а также со значениями ИДИР (r=-0,379; p=0,030). Более того, сывороточные значения копептина были более связаны с параметрами вариабельности сердечного ритма, когда катестатин коррелировал с большинством оценок ремоделирования ЛЖ. 2) При анализе результатов исследования ВРС выявлено, что изменение временных показателей ВРС за период наблюдения 8-12 мес. у пациентов с СНсФВ характеризуется улучшением кардиохронотропной регуляции на протяжении всего периода СМ ЭКГ на фоне оптимальной медикаментозной терапии. Установлено значимое изменение спектральных характеристик ВРС, свидетельствующее о подавлении влияния церебральных эрготропных структур при одновременном повышении активности парасимпатического отдела автономной нервной системы: снижение в 1,7 раз мощности волн очень низкой частоты VLF (р=0,002) и увеличение на 64,4% HF (р<0,01), что обусловило положительную динамику коэффициента вагосимпатического баланса - снижение LF/HF на 30,2% (с 1,69 до 1,18, р=0,009). Дисбаланс вегетативной регуляции работы сердца проявляющийся уменьшением парасимпатических влияний с параллельным увеличением активности симпатоадреналовой нервной системы, у таких больных регистрируется в ночное время. Нам представляется, что именно такая особенность нарушения ВРС характеризует наличие начальных этапов развития СНсФВ при неокклюзирующем коронарном атеросклерозе. 3) За период наблюдения в группе пациентов с СНсФВ явной динамики, свидетельствующей о прогрессировании процессов ремоделирования ЛЖ не обнаружено. 4) Риск развития СНсФВ у пациентов с необструктивным поражением коронарного русла был ассоциирован с наличием диастолической дисфункции (ОШ 3,31; 95% ДИ 2,26–5,64; р<0,001), гиперэкспрессии NT-proBNP ≥ 263,35 пг/мл (ОШ 2,56; 95% ДИ 2,26–8,98; p=0,021), растворимого ST2 ≥ 31,4 нг/мл (ОШ 1,37; 95% 1,45–12,65; p=0,025), снижения уровня катестатина ≤132,83 мкг/мл (ОШ 2,95; 95% ДИ 1,76–8,09; p<0,001). Результаты исследования: 1) опубликовано две статьи в журналах, индексируемых в базах WoS и Scopus, получен один патент на изобретение. 2) представлено 4 устных и 3 постерных доклада (один из них на 91st EAS Congress 2023, May 21-24, 2023 Mannheim, Germany), 5 тезисов конференций на: - Российский национальный конгресс кардиологов 2023, г. Москва; 28-29.09.2023 г. - Национальный конгресс с международным участием «Сердечная недостаточность 2023» г. Москва, 08-09.12.2023 г. - Четвертый Всероссийский научно-образовательный форум с международным участием «Кардиология XXI века: альянсы и потенциал», г. Томск, 26-28.04.2023 г.; - Юбилейный X Форум молодых кардиологов Российского кардиологического общества «Движение вверх» с международным участием, г. Кемерово, 22-23 июня 2023 г.; - XIII Международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук», Тюмень, 14-16.12.2023 г. - 91st EAS Congress 2023 (May 21-24, 2023 Mannheim, Germany). «The role of autonomic regulation of cardiac activity in patient with non-obstructive coronary artery disease».