КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 22-25-20143

НазваниеРеакции адаптивного иммунитета и цитокиновая активность у здоровых лиц и лиц с коморбидным фоном в ответ на Covid-19 в условиях Арктики

РуководительЩёголева Любовь Станиславовна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр комплексного изучения Арктики имени академика Н.П. Лаверова Уральского отделения Российской академии наук, Архангельская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 2022 г. - 2023 г. 

Конкурс№65 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами» (региональный конкурс).

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-104 - Физиология

Ключевые словаАдаптивный иммунный ответ, цитокиновая и цитотоксическая активность,COVID-19, практически здоровые лица, коморбидный фон, Приарктический регион.

Код ГРНТИ34.35.15


СтатусУспешно завершен


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Исследование состояния иммунного гомеостаза человека и его резервных возможностей крайне актуально в реально меняющихся условиях среды, влияющих на состояние адаптивного иммунного ответа человека в норме и при патологии. Актуальность исследования особенностей формирования адаптивного иммунного ответа и цитокиновой активности переболевшего COVID-19 населения Приарктического региона определяется важностью своевременных профилактических мероприятий, предупреждающих развитие постковидных осложнений и манифестных форм вторичного экологически зависимого иммудефицита. Сочетание экстремальных климато-экологических факторов Приарктического региона и наличие хронической патологии в анамнезе на момент начала заболевания коронавирусной инфекцией приводит к нарушению иммунного гомеостаза с развитием вторичных экологически зависимых иммунных дисбалансов, проявляющихся обострением манифестных форм иммунодефицита, особенно у лиц с коморбидным фоном. Кроме того, исследование актуально с позиций оценки резервных возможностей иммунного гомеостаза и здоровья людей, переболевших COVID-19. Активация иммунной системы при COVID-19 привлекает в легкие воспалительные моноциты, макрофаги, нейтрофилы, дендритные клетки и естественные киллеры. Этот процесс усиливается, формируя положительную обратную связь между цитокинами и иммунными клетками. В свою очередь это может привести к чрезмерному иммунному ответу, получившему название «цитокиновый шторм». Цитокины продуцируются различными типами клеток и часто проявляют перекрестные реакции, в зависимости от типа вовлеченных клеток мишеней, что на самых ранних этапах заболевания определяет его исход, в том числе летальный, учитывая, что противовирусная терапия не даёт ожидаемого эффекта. Функциональная избыточность интерлейкина - 6 (IL-6) начинает подавлять секрецию иных интерлейкинов и активирует продукцию белков острой фазы воспаления, стимулирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, что способствует неблагоприятному прогнозу исхода заболевания. Повышенные уровни IL-6 описаны в единичных исследованиях у пациентов с SARS-CoV-2 и коррелировали с тяжестью заболевания. По нашему убеждению и мнению некоторых исследователей IL-6 может выступать в качестве прогностического биомаркера. Определение цитокиновой активности в постковидном состоянии позволит своевременно предупредить развитие возможных осложнений. Иммунопатогенез, вызванный гипериндукцией провоспалительных цитокинов, играет важную роль в прогрессировании заболевания и в конечном итоге в смертности. «Цитокиновый шторм» является причиной ОРДС и полиорганной недостаточности. Чрезмерное количество воспалительных цитокинов и хемокинов вызывает повреждение легочной ткани, характеризующееся диффузным интерстициальным поражением с эпителиальным и эндотелиальным апоптозом, нерегулируемой коагуляцией и фибринолизом. Таким образом, планируемое исследование позволит выяснить характер адаптивного иммунного ответа у переболевших COVID 19, необходимое для своевременного прогноза осложнений после перенесенного заболевания, составления схемы профилактики возможных осложнений в постковидном периоде у лиц в Приарктическом регионе проживания без коморбидного фона и лиц с коморбидным фоном.

Ожидаемые результаты
Планируется выявить взаимосвязь изменения цитокиновой и цитотоксической активности с диспропорцией в содержании клеток к апоптозу, что может быть применено в качестве прогноза развития постковидных осложнений при наличии (отсутствии) коморбидного фона у обследуемых северян. Установленные в исследовании механизмы активации этапов иммунных реакций у обследованных выздоровевших лиц, проживающих в Приарктическом регионе, позволят использовать их в качестве прогноза состояния здоровья, в разработке профилактических мер, а также для обоснования компенсационных мероприятий населению Европейского Севера РФ, что значительно увеличивает экономическую эффективность и значимость исследования.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Впервые определено, что у молодых женщин, не имевших в анамнезе сопутствующих заболеваний (коморбидного фона) адаптивный иммунный ответ характеризуется низким уровнем содержания всей Т-клеточной популяции (СD5+), низким уровнем процессов лимфопролиферации (СD10+) на фоне незначительного повышения общего уровня содержания лейкоцитов, цитотоксической активности (СD8+) и активности процессов апоптоза (СD95+). Определено, что состояние адаптивного клеточного иммунитета у молодых женщин после COVID-19 легкой и/или средней степени тяжести с коморбидным фоном, проживающих в Арктическом регионе, характеризуется повышенной клеточно-опосредованной цитотоксической активностью CD8+ у 31,9% и повышенной активностью клеток с рецепторами к апоптозу CD95+ у 45,0% на фоне дефицита зрелой Т-клеточной популяции и низкого уровня активности клеток с рецепторами к лимфопролиферации CD10+. Особенностью адаптивного клеточного иммунного ответа у молодых мужчин после COVID-19 легкой и/или средней степени тяжести с коморбидным фоном, проживающих в Арктическом регионе, является лейкоцитоз в 8,3% случаев, повышенная цитотоксическая активность CD8+ в 32,5%, повышенное содержание клеток с рецепторами к апоптозу CD95+ (25,0%) на фоне крайне выраженной недостаточности процессов лимфопролиферации CD10+ (27,0%) и дефицита зрелой функционально активной Т-клеточной популяции CD3+ (41,7%). У молодых женщин с коморбидным фоном (хронический бронхит) в Арктическом регионе регистрируется незначительная дисрегуляция продукции про- и противовоспалительных цитокинов и иммуноглобулинов на фоне Т-клеточного дефицита. Повышение содержания супрессоров ассоциировано со снижением продукции IL-4 на фоне повышения уровня IL-10, IL-1β, TNF-α. Установлено, что изменения продукции указанных цитокинов сопровождается повышением активности процессов апоптоза CD95+ и цитотоксической активности CD8+, снижением уровня общей Т-клеточной популяцииCD5+ (CD3+) и лимфопролиферации CD10+. Высокий уровень содержания клеток с рецепторами к CD95+ и цитотоксической активности CD8+, способствует ограничению продукции провоспалительных цитокинов, снижению пролиферации и дифференцировки Т-хелперов CD4+. Избыточная экспрессия CD95+ и CD8+, ассоциирована с угнетением продукции IL-4, что может способствовать ослаблению противоинфекционной защиты отделов респираторного тракта, и может быть предиктором возможного постковидного осложнения по основному заболеванию (хронический бронхит), что требует дополнительных исследований.

 

Публикации


Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Особенностью адаптивного иммунного ответа у мужчин старшей возрастной группы с коморбидным фоном, имевших в анамнезе эрозивный гастрит и переболевших в легкой форме COVID-19, спустя 6-11 месяцев, является низкий уровень содержания зрелой Т-клеточной популяции (СD3+) в 87,10% случаев, повышенный уровень процессов лимфопролиферации (СD10+) в 25,80% на фоне повышения общего уровня содержания лейкоцитов, лимфоцитов и нейтрофилов (соответственно,16,10; 32,20; 29,00%), повышенной клеточно-опосредованной цитотоксичности (СD8+, (64,50%)) и активностью процессов апоптоза (СD95+) в 48,40% случаев (r=0,74-0,97; p<0,001). Впервые выявлено, что иммунные дисбалансы у пожилых мужчин 50-60 лет могут способствовать развитию вторичного экологически зависимого иммунодефицита, особенно у лиц с повышенной цитотоксической активностью, ассоциированной с повышенной активностью процессов апоптоза на фоне дефицита дифференцированных Т-клеток и недостаточной активности врожденного иммунитета, что может быть предиктором осложнения после COVID-19 по имеющемуся хроническому заболеванию (эрозивный гастрит). Выявлено, что спустя 6-11 месяцев после лёгкой формы COVID-19, у мужчин 50-60 лет, имевших хроническую патологию в анамнезе (эрозивный гастрит), лейкоцитоз и лимфоцитоз встречался на 4-10% чаще, чем дефицит указанных клеток. При этом повышенные уровни содержания нейтрофилов регистрировались у обследуемых в 9,7 раз чаще, чем их дефицит, что связано с фагоцитарной активностью у 96,8% обследуемых (r=-0,79; p<0,001). Дефицит фагоцитарного числа выявлен в 38,00% случаев, избыток не встречался, следует предположить, что эффективность фагоцитоза низкая и обеспечивается большим вовлечением в процесс нейтрофилов и, скорее всего, указанный механизм является компенсаторным. Впервые определено, что у мужчин в возрасте 50-60 лет с коморбидным фоном (эрозивный гастрит) через 6-11 месяцев после перенесения коронавирусной инфекции, выраженный дефицит всей Т-клеточной популяции (CD5+), сочетанный с высокой цитотоксической активности (CD8+), с дефицитом Т-лимфоцитов (CD3+) и низкой активностью фагоцитарной защиты, косвенно может служить неблагоприятным прогнозом. Установлено, адаптивный иммунный ответ у обследуемых лиц старшей возрастной группы после COVID-19 с коморбидным фоном, характеризующийся низкой активностью процессов апоптоза (CD95+), сочетанного с умеренной цитотоксической активностью (CD8+) на фоне высокой фагоцитарной активности может быть благоприятным прогнозом, исключающим риск осложнений, не зависимо от пола. Установлено, что высокие концентрации VEGF у женщин 50-60 лет, переболевших COVID-19 с коморбидным фоном, связанные с высоким содержанием клеточно-опосредованной цитотоксичности CD8, с высокой концентрацией IL-1 β в 25-49% случаев в зависимости от показателя, косвенно могут свидетельствовать о возможном развитии осложнения как постковидного по основному заболеванию. Установлено, что частота встречаемости повышенных значений клеточных иммунологических показателей CD8+ и CD95+ у женщин 50-60 лет после COVID-19 с коморбидным фоном (хроническим бронхитом в анамнезе) ассоциирована с повышенными значениями цитокина IL-1β в 47,0-55,0% случаев в зависимости от показателя (p<0,01) и только в 8,0% случаев взаимосвязана с повышенным содержанием IL-6. Установлено, что высокая концентрация фактора роста эндотелия сосудов VEGF и повышенное содержание МСР-1 у женщин 50-60 лет после COVID-19 с коморбидным фоном почти в 5 раз превышает этот показатель у женщин без коморбидного фона у 49,17- 68,20% случаев в зависимости от показателя. Выявлено, что среди обследуемых лиц старшей возрастной группы не зависимо от пола соотношение лимфопролиферативной активности и апоптоза ассоциировано с возрастанием концентрации цитокинов и характеризуется формированием механизма иммунологической компенсации путём увеличения рецепторно-антигенного аппарата лимфоидных популяций, отражающих уровни апоптоза CD95+ и цитотоксической активности CD8+, превалирующих над лимфопролиферацией CD10+ и определяющих низкий иммунорегуляторный показатель (хелперно-супрессорный коэффициент (k<2). Установлено, что сочетанное повышение концентраций VEGF, МСР-1, цитокинов IL-1β, IL-6, эритропоэтина, CD95+, CD8+, CD16+ на фоне выраженного дефицита общей Т-клеточной популяции CD5+ и низкой активности лимфопролиферации CD10+ выявлено исключительно у лиц 50-60 лет с коморбидным фоном, независимо от пола. Следует предположить, что такая ситуация после перенесенного COVID-19 может способствовать развитию вторичных экологически зависимых иммунных дисбалансов и проявляться в виде постковидных осложнений, что требует дальнейшего исследования и подтверждения. Впервые определено, что у лиц старшей возрастной группы, не имевших в анамнезе сопутствующих заболеваний (коморбидного фона) особенностью адаптивного иммунного ответа является пониженный уровень содержания всей Т-клеточной популяции (СD5+), пониженная активность процессов лимфопролиферации (СD10+) на фоне незначительного повышения цитотоксической активности (СD8+) и активности процессов апоптоза (СD95+). Определено, что состояние адаптивного клеточного иммунитета у лиц старшей возрастной группы после COVID-19 легкой и/или средней степени тяжести с коморбидным фоном, проживающих в Арктическом регионе, характеризуется повышенной клеточно-опосредованной цитотоксической активностью CD8+ у 64,50% и повышенной активностью клеток с рецепторами к апоптозу CD95+ у 48,50% на фоне дефицита зрелой Т-клеточной популяции и низкого уровня активности клеток с рецепторами к лимфопролиферации CD10+. Особенностью адаптивного клеточного иммунного ответа у мужчин старшей возрастной группы после COVID-19 легкой и/или средней степени тяжести с коморбидным фоном, проживающих в Арктическом регионе, является лейкоцитоз в 8,3% случаев, повышенная цитотоксическая активность CD8+ в 32,5%, повышенное содержание клеток с рецепторами к апоптозу CD95+ (25,0%) на фоне крайне выраженной недостаточности процессов лимфопролиферации CD10+ (27,0%) и дефицита зрелой функционально активной Т-клеточной популяции CD3+ (41,7%). Установлено, что изменения продукции цитокинов сопровождаются повышением активности процессов апоптоза CD95+ и цитотоксической активности CD8+, снижением уровня общей Т-клеточной популяцииCD5+ (CD3+) и лимфопролиферации CD10+. Высокий уровень содержания клеток с рецепторами к CD95+ и цитотоксической активности CD8+, способствует ограничению продукции провоспалительных цитокинов, снижению пролиферации и дифференцировки Т-хелперов CD4+. Избыточная экспрессия CD95+ и CD8+, ассоциирована с повышением продукции IL-1β, VEGF и повышенным содержанием МСР-1, что может способствовать ослаблению противоинфекционной защиты и может быть предиктором возможного постковидного осложнения по основному заболеванию (хронический бронхит), что требует дополнительных исследований.

 

Публикации

1. Поповская Е.В., Щёголева Л.С., Филиппова О.Е., Шашкова Е.Ю. СОСТОЯНИЕ ИММУННОГО ГОМЕОСТАЗА ПОСЛЕ COVID-19 У МУЖЧИН 50-60 ЛЕТ С КОМОРБИДНЫМ ФОНОМ, ПРОЖИВАЮЩИХ В АРКТИЧЕСКОМ РЕГИОНЕ. Экология человека, - (год публикации - 2023)

2. Шашкова Е.Ю., Поповская Е.В., Филиппова О.Е., Щёголева Л.С. Соотношение иммунокомпетентных клеток, иммуноглобулинов ицитокинов у лиц с коморбидным фоном после COVID-19 в Арктическом регионе Экология человека, 2023. Т. 30. № 9. С. ХХ–ХХ. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.17816/humeco624170

3. Щёголева Л.С., Шашкова Е.Ю., Филиппова О.Е., Поповская Е.В., Сергеева Т.Б. АДАПТИВНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ У ЖЕНЩИН АРКТИЧЕСКОГО РЕГИОНА РОССИИ ПОСЛЕ COVID-19 Экология человека, - (год публикации - 2023)

4. Шашкова Е.Ю., Щёголева Л.С., Филиппова О.Е., Поповская Е.В., Сергеева Т.Б. Фенотипические особенности клеточного иммунитета после COVID-19 у мужчин с коморбидным фоном, проживающих в Арктическом регионе Многопрофильная клиника XXI века. Инновации и передовой опыт: материалы XII международной научной конференции / под ред. чл.-корр. РАН проф. Алексанина С.С., СПб.: ООО «СатисЪ», 2023. С.248-250. (год публикации - 2023)

5. Щёголева Л.С., Поповская Е.В., Шашкова Е.Ю., Филиппова О.Е. СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ COVID-19 У ЛИЦ С КОМОРБИДНЫМ ФОНОМ В АРКТИЧЕСКОМ РЕГИОНЕ -, Заявка на патент № 2023106723/14(014608) от 21.03.2023, (51) МПК G01N33/49 (2006,01) G01N33/68 (2006,01) (год публикации - )


Возможность практического использования результатов
не указано