КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 22-73-00151

НазваниеМолекулярный дизайн оригинальных гетероциклов феналенового, пиренового и фенантренового ряда - потенциальные таргетные препараты противоопухолевой направленности

РуководительКирсанов Виктор Юрьевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук, Республика Башкортостан

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2022 - 06.2024 

Конкурс№70 - Конкурс 2022 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словакатализ, гетероциклизация, мультикомпонентная конденсация, линейные тетрамины, дикарбонильные соединения, полиазациклы, противоопухолевая активность, in vitro

Код ГРНТИ31.21.27

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
На сегодняшний день одним из важнейших вопросов органической и медицинской химии, а также фармакологии является поиск, синтез и продвижение в медицинскую практику новых гибридных молекул, обладающих высокой противоопухолевой активностью. Рост опаснейших заболеваний, таких как злокачественные опухоли остается ключевой проблемой человечества в XXI веке. В этой связи актуальным является поиск новых лекарственных агентов для комплексной терапии подобных заболеваний, способных не только бороться с недугом, но и снижать окислительный стресс в организме и повышать активность иммунной системы. В 2020 г. в Российской Федерации, по данным Росстата, диагностировано 471,5 тыс. новых случаев злокачественных новообразований (323 случая на 100 тыс. населения) [https://rosstat.gov.ru/folder/13721]. Уровень заболеваемости онкологией в РФ, в целом, выше средних значений по миру, и значительно выше, чем в развитых странах, в частности. Подобное развитие ситуации явно контрастирует с целями Национального проекта "Здравоохранение", одна из которых ясно декларирует о снижении смертности населения от новообразований, в том числе от злокачественных (до 185 случаев на 100 тыс. населения к 2024 году; http://static.government.ru/media/files/TVIdAva2IHGtqxvRQAQlzABZ2dAna23R.pdf). В основу любого метода терапии в онкологии, за исключением хирургического и, отчасти, радиологического, положен принцип воздействия на опухоль, учитывающий отличия опухолевых клеток от нормальных. Тем самым предполагается минимизировать негативное влияние противоопухолевого лечения на нормальные ткани организма с максимально эффективным повреждением только ткани опухоли. В идеале метод лечения будет оказывать точечное (адресное) воздействие только на клетки опухоли. Среди эффективных лекарственных агентов с противоопухолевой активностью выявлены аза- и полиазагетероциклические соединения (например, руксолитиниб, кладрибин, авапритиниб, иматиниб, мидостаурин). Известен ряд уникальных азолов, пиримидинов, пиперазинов и их производных с высоким потенциалом физиологической активности и биосовместимостью с живыми организмами. В настоящем проекте предлагаемые подходы к синтезу серии принципиально новых типов полиазаполициклических структур и каркасных производных, базирующиеся на применении функционально-замещенных первичных аминов, формальдегида, а в роли скаффолдов будут использованы трицикланы ацинафтиленового ряда, феналенового ряда, пиримидинового ряда, а также каркасные производные хиноксалинового ряда. Метод выгодно отличается от известных проведением реакции по типу one-pot synthesis, что связано с применением высокоактивных катализаторов на основе металлов d- и f-элементов, а также использованием мягких условий и доступных растворителей, а полученные таким образом, новые типы лигандов, будут обладать высоким аффинитетом к различными биологическим мишенями.

Ожидаемые результаты
В настоящем исследовании предлагается создание нового подхода к синтезу серии принципиально новых типов полиазаполициклических структур, а именно, N-замещенных декагидро-1H-2a,4a,6,7a,9a-пентаазациклопента[cd]феналенов, N-замещенных додекагидро-2,3a,5a,8a,10a-пентаазапиренов, N-замещенных додекагидро-1H-3a,5,6a,9a,11a-пентаазациклогента[def]фенантренов, N-замещенных декагидро-2H-1,11-этаноимидазо[1,2-d][1,3,5]триазино[2,1]хиноксалинов, N-замещенных додекагидро-1,12-этанопиримидо[1,2-d][1,3,5]триазино[2,1]хиноксалинов и N-замещенных додекагидро-2H-1,13-этанобензо[f]дипиримидо[1,2][1,3,5]триазепинов, содержащих различные функциональные заместители - (цикло)алкильные, адамантильные, (гет)арильные, тритерпеновые. В качестве скаффолдов будут использованы трицикланы ацинафтиленового ряда (декагидротетраазааценафтилен), феналенового ряда (декагидротетраазафенален), пиримидинового ряда (додекагидропиримидопиразинопиримидин), а также каркасные производные хиноксалинового ряда ((7a,11a)-октагидро-2H-7a,1-имидазо[1,2-d]хиноксалина, (8a,12a)-декагидро-8a,1-пиримидо[1,2-d]хиноксалина, (12a,16a)-тетрадекагидродипиримидо[1,2-d]хиноксалина), содержащие две вторичные аминогруппы, открытые для электрофильной атаки. Пристальное внимание к этим объектам обусловлено как фундаментальными аспектами органической химии (установленные закономерности, принципы сборки сложных молекулятрных каркасов, факторы, определяющие реакционную способность исследуемых объектов и активность катализаторов, будет положены в основу новой методологии органического синтеза, с помощью которой будут синтезированы новые гетерополициклические остовы ), так и перспективой их прикладных исследований. Тестирование биологической активности полученных соединений позволит выявить соединения, перспективные для создания на их основе новых лекарственных препаратов направленных на борьбу со злокачественными образованиями.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
В мире органических веществ природного и синтетического происхождения особое место занимают соединения азота. Азот входит в состав важнейших природных веществ – аминокислот, белков, нуклеиновых кислот, гормонов, алкалоидов и прочих. Важна роль азотсодержащих соединений в технике, сельском хозяйстве и медицине. Азот содержат многие лекарственные средства, органические удобрения, полимерные материалы и другие ценные продукты. Число новых молекул, содержащих несколько азотсодержащих гетероциклических ядер, с полезными фармакологическими свойствами регулярно растет. В настоящее время в периодической литературе имеется множество научных публикаций, посвященных получению ненасыщенных полиазаполициклов с различным расположением атомов азота по периферии полициклического каркаса. При этом работы, посвященные синтезу насыщенных азаполициклических систем, встречаются значительно реже, а обзорные публикации практически отсутствуют. В этой связи, написание обзорной статьи с детальным обсуждением современных подходов к конструированию насыщенных гетероциклических систем, интерес к которым вызван возможностью их широкого практического применения в медицинской практике, является актуальной и важной проблемой. Восполнить пробел в данной области органической химии нам удалось, опубликовав статью в издании International Journal of Molecular Sciences, входящем в первый квартиль (Q1) по импакт-фактору в JCR Science Edition. В своей работе нам удалось рассмотреть современные тенденции к направленному синтезу тетра-, пента- и гексациклических насыщенных соединений, содержащих от одного до нескольких эндоциклических атомов азота. Молекулярные каркасы N-полициклических соединений обладают высокой степенью структурного разнообразия, что лишь подтверждает их огромный потенциал и предполагает широкие возможности для их практического применения в качестве новых лекарственных средств (противораковые, противовоспалительные, антибактериальные, противогрибковые, противовирусные и прочие). Для выполнения запланированной программы исследований мы успешно предприняли попытку осуществления селективного синтез ранее неописанных монозамещенных пергидропентаазациклогента[def]фенантренов реакцией циклоконденсации трициклического бисаминаля, полученного на основе линейного тетраамина 1,2-бис(3-аминопропиламино)этана с 1,3,5-трициклоалкил-1,3,5-триазинанами, выступающими в роли эффективных циклоаминометилирующих агентов. На примере модельных реакций мы изучили влияние природы растворителя, соотношения исходных реагентов, температуры и времени реакции на состав и выход продуктов в указанной реакции циклоконденсации. Однозначно структуры полученных соединений были доказаны на основании одно- и двумерных гомо- (COSY) и гетероядерных (HSQC, HMBC) экспериментов ЯМР. Предложенные структуры соединений подтверждаются регистрацией молекулярных пиков в масс-спектрах высокого разрешения. К числу важных достижений, достигнутых при реализации настоящего Проекта также можно отнести успешную попытку создания димерных терпеноидов на основе аминопроизводных метилового эфира малеопимаровой кислоты (МЭМПК). С химической точки зрения, малеопимаровая кислота и ее метиловый эфир представляют собой диеновый аддукт левопимаровой кислоты и малеинового ангидрида, и привлекают интерес в качестве объектов для получения соединений, обладающих широким спектром биологического действия, в том числе, противоопухолевым, противовирусным, противомикробным, противоязвенным и противовоспалительным. Наличие ангидридной группы в молекуле МПК и ее метилового эфира при взаимодействии с различными соединениями, содержащими первичную аминогруппу позволяет получать N-малеопимаримиды. Дальнейшая модификация N-малеопимаримидов находит применение в синтезе различных гетероциклических производных, содержащих дитиазепановые, триазольные, тетразольные и оксадиазольные циклы. Создание димерных терпеноидов на основе аминопроизводных МЭМПК оказалось возможным при использовании однореакторной каталитической гетероциклизации (5 мол. % NiCl2×6H2O, 20 °С, 3 ч, растворителей) тетраазаби(тетра)цикланов (2,6-диметилтетраазадекалин и цис-1,6,7,12-тетраазапергидротетрацен) c N,N,N',N'-тетраметилметандиамином и аминопроизводными МЭМПК. Проведенная оценка цитотоксичности полученных бис-аддуктов на линиях опухолевых клеток (HTC-116, SH-SY5Y, MCF-7, A549, Jurkat, THP-1, HepG2) и условно нормальных клетках человека (HEK293) методом МТТ-теста показала способность полученных гибридных молекул к ингибированию жизнеспособности раковых клеток. По итогам проделанной работы была опубликована 1 статья (V.Yu. Kirsanov, E.B. Rakhimova. Recent Advances in the Chemistry of Saturated Annulated Nitrogen-Containing Polycyclic Compounds // International Journal of Molecular Sciences – 2022, V. 23, – P. 15484; IF = 6.208; первый квартиль (Q1) по импакт-фактору JCR Science Edition); получен 1 патент РФ (RU 2794745 C1 от 24.04.2023); создан задел для успешного окончания работ по настоящему Гранту, связанный с разработкой синтетических подходов к получению целевых полиазаполицикланов противоопухолевой направленности.

 

Публикации

1. Кирсанов В.Ю., Рахимова Е.Б. Recent Advances in the Chemistry of Saturated Annulated Nitrogen-Containing Polycyclic Compounds International Journal of Molecular Sciences, V. 23, Iss. 24, P. 15484 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/ijms232415484

2. Кирсанов В.Ю., Рахимова Е.Б. Способ получения терпеноидного димера с пергидротетраценовым спейсером и его применение в качестве средства с цитотоксической активностью -, RU 2794745 C1 (год публикации - )