КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 22-73-00300

НазваниеПолучение и изучение биологической активности 4-[(алкилтио)трифторфенил]-2,6-диметил-3,5-бис(этоксикарбонил)-1,4-дигидропиридинов – перспективных агентов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

РуководительКощеев Борислав Вячеславович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2022 - 06.2024 

Конкурс№70 - Конкурс 2022 года «Проведение инициативных исследований молодыми учеными» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые словаПолифторароматические соединения, серосодержащие органические соединения, 1,4-дигидропиридины, биологически активные соединения, антигипертензивная активность, антиаритмическая активность, нитрометильные производные, альдегиды

Код ГРНТИ31.21.27

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Актуальность проекта обусловлена необходимостью поиска новых препаратов для более эффективного лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) - основной причины смертности в России (в 2017 году – 587.6, в 2018 – 583.1, в 2019 – 573.7 человек на 100000 населения согласно отчётам Министерства здравоохранения Российской Федерации по выполнению государственной программы Российской Федерации «Развитие здравоохранения», [https://minzdrav.gov.ru/ministry/programms/health/info/otchety-po-gosudarstvennoy-programme-rossiyskoy-federatsii-razvitie-zdravoohraneniya]). Данные за 2020 и 2021 гг. на момент подачи заявки отсутствовали, однако можно предположить, исходя из представленных данных, что смертность от ССЗ практически не снизилась и ориентировочно составляет 570-560 человек на 100000 населения, для сравнения смертность от COVID-19 в 2020 году составила 112.6 человек на 100000 населения согласно оценкам. При этом согласно Стратегии развития здравоохранения в Российской Федерации на период до 2025 года необходимо снижение смертности от заболеваний системы кровообращения до 450 случаев на 100 тыс. человек. Известно, что основным синдромом, вызывающим ССЗ, является гипертензия, часто вызываемая избыточным проникновением ионов кальция через медленные кальциевые каналы L-типа в мышечные клетки сердца. Наиболее эффективными блокаторами L-кальциевых каналов признаны производные 1,4-дигидропиридина. В свою очередь среди них наиболее эффективны производные, включающие в положении 4 как галогенфенильный заместитель (Амлодипин, Клевидипин, Левамлодипин), так и фторфенильный в частности (Форидон (Риодипин), Флордипин). Ввиду вышесказанного, выглядит целесообразным поиск новых, более совершенных препаратов среди близких по строению структур, в том числе представляют интерес 4-полифторарил-1,4-дигидропиридины. Разнообразие данных соединений в первую очередь можно обеспечить функционализацией различных положений полифторированного кольца, в том числе серосодержащими группами. Такие группы по сравнению с другими функциями способны дать наибольшее разнообразие производным 1,4-дигидропиридинов благодаря широкой возможности модификации атома серы как введением различных алкильных заместителей, так и варьированием степени окисления, наряду с простотой введения серосодержащей функции в полифторароматическое кольцо. Дополнительно разнообразие 4-[(алкилтио)фторфенил]-1,4-дигидропиридинов можно обеспечить за счёт положения серосодержащего заместителя в ароматическом кольце. Среди указанных структур представляют интерес орто- и мета-изомеры ввиду того, что наибольшую линейку антигипертензивных препаратов составляют 4-фенил-1,4-дигидропиридины, функционалированные по орто- и мета-положениям ароматического кольца. Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний безусловно является актуальной задачей, решением которой может служить внедрение в медицинскую практику новых препаратов, обладающих сердечно-сосудистой активностью, чему может способствовать решение задач представляемого на конкурс проекта. Научная новизна проекта включает в себя формирование массива данных о реакционной способности 4-замещённых алкил"тио"тетрафтораренов при взаимодействии с нитрометаном ("тио" включают в себя сульфанильные и сульфонильные функции), выделение образующихся алкил"тио"трифтораренов, включающих нитрометильную функцию в положениях 2 или 3, получение на их основе в условиях реакции Нефа алкил"тио"трифторбензальдегидов, содержащих алкилсульфанильную или сульфонильную функцию в положениях 2 или 3, синтез новых 4-[алкил"тио"трифторфенил]-3,5-бис(этоксикарбонил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридинов, формирование массива данных об антигипертензивной и антиаритмической активности данных структур. Ввиду вышесказанного Проект является актуальным. Уровень значимости исследования будет способствовать развитию фторорганической химии и соответствовать высоким требованиям отечественной и мировой науки.

Ожидаемые результаты
В рамках реализации проекта будут изучены реакции алкилсульфанил- и сульфонил-2,3,5,6-тетрафторбензолов, включающих в положении 4 атом водорода или трифторметильную группу, с нитрометаном, будет установлена взаимосвязь между строением алкильной компоненты, степенью окисления атома серы и электронного влияния заместителя в положении 4 с одной стороны, и направлением атаки нуклеофила (орто- или мета- по отношению к атому серы) с другой. В качестве примеров алкильной группы будут выступать метильная, дифторметильная, 2-гидроксиэтильная и бензильная. В рамках подготовки к выполнению данной задачи будут получены примеры ранее неизвестного типа соединений – дифторметил- и бензилсульфонил-2,3,5,6-тетрафторбензолы. Индивидуальные нитрометильные производные будут вовлечены в реакцию Нефа, в результате чего будут получены серосодержащие трифторбензальдегиды Конденсацией данных альдегидов с ацетоуксусным эфиром и этил-3-аминокротонатом будут получены 4-[2'(3')-алкилсульфанил(сульфонил)-3',4',6'(2',4',5')-трифторфенил]-3,5-бис(этоксикарбонил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридины. Будут разработаны надежные и воспроизводимые методики получения вышеуказанных соединений. Синтезированные соединения будут охарактеризованы с помощью стандартных физико-химических методов анализа (масс-спектрометрия высокого разрешения, 1H, 13C, 19F ЯМР-спектроскопия, ИК- и УФ-спектроскопия, элементный анализ). Будет исследована антигипертензивная и антиаритмическая активность вышеуказанных 1,4-дигидропиридинов в рамках доклинических испытаний. Научная значимость представленного проекта заключается в разработке методов синтеза и создании библиотеки ранее недоступной группы серосодержащих полифтораренов, включающих в положениях 2 или 3 нитрометильную функцию – перспективных соединений для практических приложений, установлены закономерности протекания превращений, обобщена стратегия получения таких соединений, позволяющая расширять библиотеку. В качестве одного из практических приложений будет разработан синтетический протокол для получения 4-(2'- и 3'-"тио"трифторфенил)-1,4-дигидропиридинов, получена библиотека таких структур, а также изучено их антигипертензивная и антиаритмическая активность, результат будет сопоставлен с данными о существующих лекарственных препаратах, и, таким образом, сделан вывод о целесообразности дальнейших испытаний и, в перспективе, использования в фармацевтике таких структур. Общественная значимость будет обусловлена оценкой предполагаемых результатов российскими и мировыми исследователями, а также социальным и экономическим эффектом от возможности использования ожидаемых результатов. Уровень значимости исследования будет способствовать развитию фторорганической химии и соответствовать высоким требованиям отечественной и мировой науки. Результаты Проекта безусловно будет по достоинству оценены специалистами во фторорганической химии, можно будет ожидать фундаментальных и прикладных исследований высокого уровня с участием ведущих российских и мировых учёных с использованием полученных в работе соединений. По результатам проекта будут опубликованы не менее 2 статей в научных изданиях, индексируемых системами цитирования Web of Science Core Collection и Scopus, что будет свидетельствовать о высоком мировом уровне исследований. В качестве изданий предполагаются Journal of Fluorine Chemistry – ведущий журнал, посвящённый химии фторированных соединений и журнал фармацевтической направленности – European Journal of Medicinal Chemistry (Q1). Социальный эффект заключается в развитии на территории России исследовательской базы разработок, связанных с получением и испытаниями потенциальных препаратов для борьбы с ССЗ. В случае успешного прохождения доклинических испытаний, некоторые из полученных в ходе выполнения проекта производных 1,4-дигидропиридина можно будет рассматривать в качестве потенциальных лекарств для борьбы с ССЗ. В случае успешного прохождения клинических испытаний и регистрации препарата может быть организовано производство лекарственных средств на территории России, что существенно увеличит потенциал страны в борьбе с болезнями системы кровообращения и может привести к уменьшению смертности в России. Экономический эффект, в свою очередь, заключается в возможности реализации готовой наукоемкой продукции, в т.ч., за рубеж, в качестве которой могут выступать как потенциальные препараты для борьбы с ССЗ, так и промежуточные соединения, которые могут быть использованы в качестве полупродуктов для получения соединений, обладающих практической полезностью.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Работа, проводимая в течение 1 года выполнения проекта была направлена на формирование ароматического фрагмента целевых соединений проекта – 4-[(алкилтио)трифторфенил]-2,6-диметил-3,5-бис(этоксикарбонил)-1,4-дигидропиридинов с заданным положением серосодержащей функции, атомов фтора и углеродсодержащей функции, на основе которой в ходе дальнейшей работы будет собираться 1,4-дигидропиридиновый цикл. В рамках решения задач 1 года выполнения проекта была наработана библиотека 1-алкил"тио"-4-X-2,3,5,6-тетрафтораренов (X = H или СF3; "тио" = сульфанильная и сульфонильная функции, алкил = Me, Bn, C2H4OH или CF2H), состоящая из 16 соединений, в том числе получены ранее неизвестные 1-дифторметилсульфонил- и 1-бензилсульфонил-2,3,5,6-тетрафторарены, и изучены их реакции с источником углеродсодержащей функции – нитрометаном в присутствии ДБУ, выделены и охарактеризованы при помощи физико-химических методов образующиеся нитрометильные производные. При взаимодействии 1-алкилсульфанил-4-X-2,3,5,6-тетрафтораренов (X = CF3, H) с нитрометаном происходит замещение атома фтора в положениях 2 или 3 в зависимости от влияния серосодержащей группировки и заместителя в положении 4. В случае 1-алкилсульфанил-4-трифторметил-2,3,5,6-тетрафторбензолов, включающих в себя в качестве алкильных компонентов группы – Me, C2H4OH и Bn, образуются 1-алкилсульфанил-4-трифторметил-3-нитрометил-2,5,6-трифторбензолы. Взаимодействие 1-дифторметилсульфанил-2,3,5,6-тетрафторбензола с нитрометаном дало 1-дифторметилсульфанил-2-нитрометил-3,5,6-трифторбензол. В реакции обладающего двумя акцепторными группами 1-дифторметилсульфанил-4-трифторметил-2,3,5,6-трифторбензола образуется смесь 3- и 2-нитрометильных производных в практически равном соотношении. В то же время низкая реакционная способность 1-алкилсульфанил-2,3,5,6-тетрафторбензолов (X = H, алкил = Me, C2H4OH и Bn) не позволила провести реакцию с нитрометаном. В реакциях 1-алкилсульфонил-4-X-2,3,5,6-тетрафтораренов с нитрометаном помимо образования целевого продукта замещения атома фтора в положении 2 происходит также ипсо-атака нуклеофила, что дает 1-нитрометил-2,3,5,6-тетрафторарены, либо замещение сульфонильной функции на атом водорода, в результате чего получаются гидропроизводные – 1-H-4-X-2,3,5,6-тетрафторарены. При взаимодействии 1-(R)сульфонил-4-X-2,3,5,6-тетрафтораренов (R = CH3, C2H4OH и Bn, X = CF3; R = C2H4OH, X = H) с нитрометаном образуются ипсо- и целевые 2-нитрометильные производные в близких соотношениях. В противовес этому реакции 1-алкилсульфонил-2,3,5,6-трифторбензолов (R = Me, Bn) с нитрометаном практически полностью приводят к 1-алкилсульфонил-2-нитрометил-3,5,6-трифторбензолам, 1-нитрометил-2,3,5,6-тетрафторбензол образуется лишь в незначительной степени (7 %). При взаимодействии 1-дифторметилсульфонил-4-X-2,3,5,6-трифторбензолов (X = H, CF3) с нитрометаном основными продуктами являются 2-нитрометильные производные, в небольшом количестве обнаружены также гидропроизводные тетрафтораренов. Исследование антиаритмической активности 4-(4'-R-2',3',5',6'-тетрафторфенил)-3,5-бис(этоксикарбонил)-2,6-диметил-1,4-дигидропиридинов (R = SMe, SCF2H, SOMe, SOCF2H, SO2Me, SO2CF2H) на примере крыс с использованием в качестве аритмогена адреналина показало, что в случае SO2Me-агента происходило восстановление параметров ЭКГ в 80% случаев. Для получения информации о возможном механизме действия данного соединения было изучено его влияние на выделенное правое предсердие крысы. В эксперименте показано, что при одновременном введении исследуемого агента вместе с адреналином наблюдалось примерно в 2 раза меньшее увеличение амплитуды и частоты сокращений по сравнению с введением только адреналина. Возможный механизм действия агента лежит в блокаде β-адренорецепторов.

 

Публикации

1. Брызгалов А.О., Толстикова Т.Г., Кощеев Б.В., Максимов А.М. Synthesis new fluorinated 4-phenyl-1,4-dihydropyridine derivatives, as perspective antiarrhythmic and antihypertensive drugs Amsterdam: Elsevier B.V., Volume 5, 2023, 100705 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1016/j.rechem.2022.100705

2. Кощеев Б.В., Брызгалов А.О., Максимов А.М., Толстикова Т.Г. Синтез серосодержащих 4-тетрафторфенил-1,4-дигидропиридинов и изучение их биологической активности НИОХ СО РАН, г. Новосибирск, Сборник тезисов Всероссийской научной конференции с международным участием «Современные проблемы органической химии» - стр. 53 (год публикации - 2022)