КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 22-73-10141

НазваниеРазработка наноагентов на основе поли(лактид-со-гликолида) для диагностики и терапии опухолей молочной железы с использованием технологии цитоблокады мононуклеарной фагоцитарной системы

РуководительШипунова Виктория Олеговна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет)", г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2022 - 06.2025 

Конкурс№71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-602 - Химия новых органических и гибридных функциональных материалов

Ключевые словаПолимеры, синтез, наночастицы, стабилизация наночастиц, терапия опухолей

Код ГРНТИ31.15.37

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Несмотря на значительное количество терапевтических соединений, смертность, вызванная онкологическими заболеваниями, является второй по численности после сердечно-сосудистых заболеваний. Использование наноструктур для транспорта лекарственных препаратов позволяет потенциально снизить системную токсичность и значительно повысить эффективность терапии. Однако, вследствие наличия большого количества физиологических барьеров, только незначительная часть терапевтических наночастиц достигает опухоли. Это существенно ограничивают трансляцию в клиническую практику наноструктур, нагруженных лекарственными препаратами. Для преодоления поглощения наноструктур органами МФС, при участии коллектива данного проекта был разработан метод МФС-цитоблокады, позволяющий в десятки раз продлить циркуляцию наночастиц любой природы в кровотоке, при этом не вызывая существенных побочных эффектов (Nikitin M. P. et al. // Nature Biomedical Engineering, 2020). В рамках данного проекта предполагается использовать технологию МФС-цитоблокады для повышения эффективности терапии агрессивных форм рака молочной железы с использованием одного из наиболее перспективного типа наноносителей на основе сополимера молочной и гликолевой кислот, PLGA. Масштабируемый синтез полимерных наночастиц будет оптимизирован для достижения максимальной нагрузки различными противораковыми соединениями. Терапевтическая эффективность и системная токсичность полученных структур будет протестирована как in vitro, так и in vivo на ортотопических моделях опухолей молочной железы. Успешная реализация данного Проекта позволит разработать метод онкотерапии, в котором эффективные in vitro наноагенты максимально реализуют свой потенциал in vivo в живом организме и позволяют проводить эффективную терапию агрессивных метастазирующих опухолей.

Ожидаемые результаты
Реализация Проекта внесёт вклад мирового уровня в разработку методов терапии онкологических заболеваний, в частности агрессивных метастазирующих опухолей человека. В ходе выполнения Проекта будут разработаны методы масштабируемого синтеза полимерных наноагентов для онкотерапии и подходы к их системному введению в организм, что позволит эффективным на клеточном уровне наноагентам (in vitro) достигнуть аналогичной терапевтической эффективности в живом организме (in vivo). При том, что огромное количество фундаментальных исследований посвящено синтезу наноструктур как для онкодиагностики, так и для онкотерапии, трансляция таких объектов в клиническую практику ограничивается низкой эффективностью наноструктур в организме, преимущественно вызванной накоплением наночастиц в печени и низким процентом от введённой дозы в опухоли (менее 0.7%). Оригинальная технология МФС-цитоблокады позволяет значительно продлить циркуляцию наночастиц в кровотоке, снизить накопление в печени, тем самым минимизируя гепатотоксичность, и значительно повышая накопление наночастиц в опухоли. Ожидается, что разрабатываемый в ходе реализации Проекта метод онкотерапии агрессивных опухолей на основе полимерных агентов и МФС-цитоблокады позволит значительно превзойти по эффективности ряд существующих методов терапии на основе наночастиц, значительно снизив системную токсичность, понизить стандартно используемые дозы препаратов, увеличить биодоступность препаратов и, самое главное, значительно повысить накопление наночастиц в опухоли, тем самым повышая терапевтический индекс препарата. Планируется проведение доклинических испытаний препаратов на мелких и крупных грызунах с целью дальнейшего вывода наиболее перспективного соединения на российский фармацевтический рынок. Результатом реализации Проекта будет являться технология получения прототипа противоракового препарата для лечения метастазирующих опухолей человека. Мы полагаем, что успешная реализация данного исследования послужит толчком к развитию целой новой области в нанобиомедицине, направленной на дизайн нанопрепаратов, эффективных для терапии in vivo с применением МФС-цитоблокады.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
За отчётный период реализации Проекта все задачи выполнены согласно плану исследований. При этом план по публикациям значительно перевыполнен: опубликовано четыре статьи Q1. В ходе выполнения работ по проекту была получена серия липофильных производных доксорубицина с остатками жирных кислот: линолевой, лауриновой и стеариновой кислот посредством формирования гидразидной и амидной связи. Была синтезирована библиотека полимерных наночастиц с использованием серии полимеров различной молекулярной массы и с различными концевыми функциональными группами. Исследованы характеристики полученных наночастиц, в том числе их размер, загрузка водорастворимыми и водонерастворимыми формами доксорубицина, а также цитотоксичность. Показано, что оптимальным полимером для загрузки доксорубицином из ряда протестированных является полимер PLGA (DL) 50:50 E, 15.6 кДа (Новохим, Россия). Показано, что использование липофильных форм доксорубицина позволяет увеличить загрузку вещества в наночастицы более чем в 150 раз (с 1.6 мг (Dox)/1 г частиц для гидрохлорида доксорубицина и 0.25 г (Dox)/1 г для стеарата доксорубицина). Показано, что размер наночастиц PLGA, загруженных стеаратом доксорубицина составляет 127 ± 43 нм, что оптимально с точки зрения дальнейших применений in vivo в комбинации с СМФ-цитоблокадой.

 

Публикации

1. Коваленко В.Л., Комедчикова Е.Н., Согомонян А.С., Терешина Е.Д., Колесникова О.А., Миркасымов А.Б., Юрьева А.М., Звягин А.В., Никитин П.И., Шипунова В.О. Lectin-Modified Magnetic Nano-PLGA for Photodynamic Therapy In Vivo Pharmaceutics, 15(1), 92 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15010092

2. Комедчикова Е.Н., Колесникова О.А., Терешина Е.Д., Котельникова П.А., Согомонян А.С., Степанов А.В., Деев С.М., Никитин М.П., Шипунова В.О. Two-Step Targeted Drug Delivery via Proteinaceous Barnase-Barstar Interface and Doxorubicin-Loaded Nano-PLGA Outperforms One-Step Strategy for Targeted Delivery to HER2-Overexpressing Cells Pharmaceutics, 15(1), 52 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15010052

3. Шипунова В.О., Комедчикова Е.Н., Котельникова П.А., Никитин М.П., Деев С.М. Targeted Two-Step Delivery of Oncotheranostic Nano-PLGA for HER2-Positive Tumor Imaging and Therapy In Vivo: Improved Effectiveness Compared to One-Step Strategy Pharmaceutics, 15(3), 833 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15030833

4. Обозина А.С., Комедчикова Е.Н., Колесникова О.А., Юрьева А.М., Коваленко В.Л., Завалко Ф.А., Рожникова Т.М., Терешина Е.Д., Мочалова Е.Н., Шипунова В.О. Genetically Encoded Self-Assembling Protein Nanoparticles for the Targeted Delivery In Vitro and In Vivo Pharmaceutics, 15(1), 231 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/pharmaceutics15010231

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
За отчётный период реализации Проекта все задачи выполнены согласно плану исследований. При этом план по публикациям значительно перевыполнен: опубликовано две статьи Q1 и одна Q2. В ходе выполнения работ по проекту был синтезирован спектр полимерных наночастиц с различными механизмами действия, а именно, получены полимерные наночастицы для адресной фотодинамической терапии, адресной фототермической и адресной химиотерапии. Было проведено всестороннее исследование цитотоксичности наночастиц, в частности, изучен механизм действия адресных фотодинамических PLGA наночастиц и показано, что данные наночастицы вызывают гибель клеток путём продукции активных форм кислорода по механизму апоптоза. Были детально оптимизированы методы синтеза полимерных наноструктур как диагностических и терапевтических агентов. В частности, получена серия производных доксорубицина с жирными кислотами для оптимальной загрузки в состав наночастиц в качестве терапевтических агентов, изучено как характер связи между доксорубицином и жирной кислотой влияет на цитотоксичность наночастиц с такими производными. Подробно изучены аспекты химического синтеза полимерных наночастиц как контейнеров для фотосенсибилизаторов с целью оптимизации фототермической терапии. Также проведена оптимизация визуализирующих агентов в составе наночастиц и показано, что среди PLGA наночастиц, загруженных IR775, IR780, IR783 и IR803 и декорированных анти-HER2 антителом, оптимальными свойствами обладает визуализирующий агент IR783 – регистрируется наиболее интенсивное флуоресцентное мечение клеток данными наночастицами, при этом данное мечение носит наиболее специфичный характер среди тестируемого ряда соединений. Предварительно исследованы параметры циркуляции полимерных наночастиц в кровотоке, а также исследовано накопление адресных наночастиц в EMT-HER2 опухолях у BALB/c мышей методами как прижизненной биовизуализации, так и ex vivo визуализации. Показано, что синтезированные адресные PLGA наноструктуры действительно эффективно визуализируют солидную EMT-HER2 опухоль in vivo и действительно более эффективно накапливаются в опухоли в сравнении с их неадресными аналогами.

 

Публикации

1. - В России создали биосовместимые наночастицы для уничтожения рака груди с помощью света РНФ, - (год публикации - )

2. - Созданы уникальные наночастицы для терапии под визуальным контролем рака молочной железы Научная Россия, - (год публикации - )

3. - Созданы уникальные наночастицы для терапии под визуальным контролем рака молочной железы oncology.ru, - (год публикации - )

4. Коваленко В.Л., Колесникова О.А., Никитин М.П., Шипунова В.О., Комедчикова Е.Н. Surface Characteristics Affect the Properties of PLGA Nanoparticles as Photothermal Agents Micromachines, 14(8), 1647 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/mi14081647

5. Комедчикова Е.Н., Колесникова О.А., Сюй А.В., Волков В.С., Деев С.М., Никитин М.П., Шипунова В.О. Targosomes: Anti-HER2 PLGA nanocarriers for bioimaging, chemotherapy and local photothermal treatment of tumors and remote metastases Journal of Controlled Release, T. 365, с. 317-330 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2023.11.036

6. Согомонян А.С., Деев С.М., Шипунова В.О. Internalization-Responsive Poly(lactic-co-glycolic acid) Nanoparticles for Image-Guided Photodynamic Therapy against HER2-Positive Breast Cancer ACS Applied Nano Materials, 6, 13, 11402–11415 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1021/acsanm.3c01446

7. - «Адресная платформа химиотерапии»: российские ученые создали таргосомы для комплексного лечения и диагностики рака РНФ, - (год публикации - )

8. - Ученые МФТИ разработали таргосомы — наночастицы для лечения и диагностики рака Журнал "За науку", - (год публикации - )