КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 22-73-10164

НазваниеНаправленный синтез полифункциональных макроциклов, построенных на основе цис-ненасыщенных кислот, альдегидов и спиртов – инновационные антибактериальные и противоопухолевые препараты

РуководительИсламов Ильгиз Илшатович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук, Республика Башкортостан

Период выполнения при поддержке РНФ 07.2022 - 06.2025 

Конкурс№71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые словаЦикломагнирование, макродиолиды, реагент Гриньяра, цис,цис-диены, цитотоксичность, индукция апоптоза

Код ГРНТИ31.23.43

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Поиск новых эффективных и малотоксичных противоопухолевых и антибактериальных препаратов – одна из важнейших задач современной медицинской химии. В целом, решение этой задачи сводится к поиску новых соединений, воздействующих на молекулярные мишени, которые играют важную роль в процессах функционирования опухолевой клетки или вредоносных бактерий. Многочисленные исследования в этой области показали, что именно макролиды способны эффективно разобщать взаимосвязь 50S-субчастицы рибосомы и пептидилтрасферазы, что является одной из основных молекулярных мишеней при разработке современных антибактериальных препаратов. Более того, хорошо известно, что макролиды являются соединениями, проникающими через мембрану митохондрий и инициирующими апоптоз по митохондриальному типу. Многочисленными группами исследователей ведётся интенсивный поиск и отбор соединений с антибактериальной и противоопухолевой активностью, а также создание новых синтетических аналогов и полусинтетических производных известных противоопухолевых и антибактериальных соединений. Важно, чтобы поиск эффективных соединений включал группы веществ, зарекомендовавших себя как активные соединения. Настоящий проект направлен на решение важной и актуальной проблемы по разработке современных высокоэффективных таргетных противоопухолевых и антибактериальных препаратов нового поколения для лечения социально значимых заболеваний человека на основе макроциклических соединений, содержащих в своей структуре фармакофорную группировку и 1Z,5Z-диеновую систему. Будут проведены исследования по разработке оригинальных препаративных методов направленного стереоселективного синтеза указанных выше соединений с применением на ключевой стадии открытых авторами новых реакций каталитического гомо-цикломагнирования функционально-замещенных 1,2-диенов с помощью доступных реактивов Гриньяра (реакции Джемилева), что обуславливает высокую новизну достигнутых в ходе выполнения проекта результатов. Для синтезированных соединений планируется проведение исследований in vitro на противоопухолевую и антибактериальную активность с привлечением современных методов флуоресцентной микроскопии, проточной цитофлуориметрии и многопараметрического анализа. Антибактериальная и фунгицидная активности синтезированных соединений будут изучены на культурах патогенных и оппортунистических бактерий и грибков.

Ожидаемые результаты
В рамках данного проекта планируется разработка новых методов конструирования практически важных макроциклических гетерокарбоциклов, а также непредельных гигантских макроциклических лактонов содержащих в своей структуре 1Z,5Z-диеновые связи высокой степени стереочистоты, перспективных в качестве современных противоопухолевых, антибактериальных и противогрибковых препаратов. С целью синтеза гибридных макромолекул, содержащих в своей структуре фрагменты известных биологически активных природных соединений будет осуществлена макроциклизация указанных выше соединений с ненасыщенными α,ω-диспиртами, диальдегидами и дикарбоновыми кислотами. В результате будут синтезированы аналоги природных макросфелидов, макроциклические производные лембехинов и ацетогенинов различной структуры, макродиолиды содержащие в своей структуре фармакофорные гетероциклические фрагменты. Синтезированные молекулы будут исследованы на цитотоксичность, способность индуцировать апоптоз и влияние на клеточный цикл в отношении панели опухолевых клеточных линий различной этиологии с привлечением современных методов флуоресцентной микроскопии, проточной цитофлуориметрии и многопараметрического анализа. Будет изучена антибактериальная и фунгицидная активность синтезированных соединений на культурах патогенных и оппортунистических бактерий и грибков. Результаты предполагаемого исследования соответствуют мировому уровню, и, по нашему мнению, внесут существенный вклад в органическую, медицинскую и биологическую химию и позволят разработать принципиально новый класс ранее неописанных в литературе уникальных по своей структуре гигантских циклических лактонов и макрогетерокарбоциклов перспективных для лечения широкого спектра заболеваний, таких как онкологическая патология с явлением лекарственной резистентности опухолевых клеток, различные вирусные и бактериальные инфекции.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2022 году
Химия ацетиленов и полиацетиленов является привлекательной областью органического синтеза. Эти соединения часто встречаются в природе, а подобные синтетические и полусинтетические производные представляют интерес в области фармацевтической и медицинской химии в качестве предшественников продуктов, обладающих широким спектром биологической активности. В течение последних нескольких лет выделено и исследовано более тысячи полиинов, а для отдельных представителей, успешно прошедших предклинические испытания, разработаны оригинальные схемы их полного синтеза. Среди разнообразных биологически активных алкинолов широко распространены карбинолы, содержащие одну или несколько тройных связей в α-положении к гидроксильной группе. Яркими представителями указанных природных соединений являются ацетиленовые и полиацетиленовые спирты (лембехины, фульвинол, стронгилодиолы, петросинолы, дурины), выделенные из морских источников, которые проявляют исключительно высокую нейритогенную, противоопухолевую, противогрибковую, антибактериальную и противовирусную активности. Известны ацетиленовые макроциклические соединения (иворенолиды А и В), выделенные из деревьев рода Khaya Ivorenesis A, которые могут проявлять противовоспалительные и антипролиферативные свойства, а также показывают высокую иммуносупрессивную активность. Еще одним важным классом биологически активных веществ являются крауноподобные полиэфирные макроциклические соединения. Наиболее важными свойствами краун-эфиров, определяющих их биологическую активность, являются высокая липофильность, селективное комплексообразование, а также способность транспортировки ионов и некоторых нейтральных молекул через биологические мембраны, подобно природным ионофорам. Благодаря этим свойствам, указанные макроциклы довольно часто применяются при адресной доставке противоопухолевых, противомикробных препаратов и полифункциональных молекул, проявляющих мультитаргетные свойства. Многие полиэфирные макроциклы способны оказывать влияние на ферментативную активность, взаимодействовать с ДНК и расщеплять ее, могут действовать как антибактериальные агенты. С учетом накопленного опыта по синтезу новых биологически активных соединений, содержащих в своей структуре 1Z,5Z-диеновый фрагмент, проявляющих противомикробную, нейритогенную и противоопухолевую активности, а также возрастающего интереса к ацетиленсодержащим биологически активным соединениям, в рамках настоящего проекта авторами была выдвинута идея о возможности разработки ранее неописанных макроциклических соединений, в структуре которых наряду с Z,Z-ненасыщенной системой содержатся фармакофорные 1,3-дииновые и алкинилкарбинольные функциональные группы. В результате проведенных исследований в рамках первого этапа выполнения проекта нами разработана оригинальная стратегия синтеза целевых непредельных макрокарбоциклов, новых синтетических аналогов природных полиацетиленовых спиртов, содержащих в своей структуре бис-метиленразделенный цис,цис-диеновый и алкинилкарбинольные фрагменты, с хорошими выходами и стереоселективностью (>98%). В развитие указанных исследований, впервые осуществлен синтез непредельных крауноподобных полиэфирных макродиолидов с выходами 67-85%. Синтезированные макроциклические соединения полностью охарактеризованы с помощью современных физико-химических методов анализа, наработаны и направлены для биологических исследований по изучению антибактериальной и противоопухолевой активности. Предварительные результаты исследования на антибактериальные свойства свидетельствуют о высокой активности синтезированных макроциклических соединений в отношении устойчивых к лекарственным средствам грамположительных бактерий Staphylococcus aureus (золотистого стафилококка). Мы полагаем, что в основе разработанных схем синтеза заложен большой синтетический потенциал для получения полифункциональных макроциклических соединений путем варьирования структуры и длины исходных О-содержащих 1,2-диенов, а также возможностью введения дополнительных функциональных групп по кратным углерод-углеродным связям в макрокарбоциклах. Полученные макрокарбоциклы могут представлять интерес в качестве новых синтетических биологически активных прекурсоров при разработке современных антибактериальных препаратов.

 

Публикации

1. Исламов И.И., Макаров А.А., Макарова Э.Х., Юсупова А.В., Дьяконов В.А., Джемилев У.М. Синтез соединений макроциклического и линейного рядов с 1Z,5Z-диеновыми и алкинилкарбинольными фрагментами на основе (5Z,9Z)-тетрадека-5,9-диен-1,14-диола Известия Академии наук. Серия химическая, №4, Т. 72, С. 725-731 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1007/s11172-023-3855-1

2. Макаров А.А., Ишбулатов И.В., Макарова Э.Х., Джемилев У.М., Дьяконов В.А. Синтез 2,5-диалкилзамещенных тетрагидрофуранов — симметричных аналогов природных ацетогенинов Известия Академии наук. Серия химическая, № 3,Т. 72, С. 689-696 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1007/s11172-023-3833-6

3. Исламов И. И., Юсупова А. В., Макаров А. А., Джемилев У. М. НАПРАВЛЕННЫЙ СИНТЕЗ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, СОДЕРЖАЩИХ В СТРУКТУРЕ ФАРМАКОФОРНЫЕ 1Z,5Z-ДИЕНОВЫЕ И АЛКИНИЛКАРБИНОЛЬНЫЕ ФРАГМЕНТЫ Современные проблемы естественных наук и фармации. Сборник статей всероссийской научной конференции, МарГУ, Йошкар-Ола, Современные проблемы естественных наук и фармации. Сборник статей всероссийской научной конференции, МарГУ, Йошкар-Ола, 2023, с.71-73 (год публикации - 2023)

4. Исламов И.И., Юсупова А.В. СИНТЕЗ НОВЫХ ПОЛИЭФИРНЫХ НЕНАСЫЩЕННЫХ МАКРОЛАКТОНОВ НА ОСНОВЕ 5Z,9Z-ДИЕНОВЫХ КИСЛОТ Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии: материалы XVI Всероссийской научной интернет-конференции, г. Уфа, УНПЦ «Изд-во УГНТУ», Интеграция науки и высшего образования в области био- и органической химии и биотехнологии: материалы XVI Всероссийской научной интернет-конференции, г. Уфа, УНПЦ «Изд-во УГНТУ», 2022, с.24 (год публикации - 2022)

5. Ишбулатов И.В., Макарова Э.Х., Макаров А.А. ЭФФЕКТИВНЫЙ МАЛОСТАДИЙНЫЙ СИНТЕЗ ПРЕДШЕСТВЕННИКА CIS-SOLAMINE С ПРИМЕНЕНИЕМ НА КЛЮЧЕВОЙ СТАДИИ РЕАКЦИИ Ti-КАТАЛИЗИРУЕМОГО ПЕРЕКРЕСТНОГО ЦИКЛОМАГНИРОВАИЯ 1,2-ДИЕНОВ «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений»: тезисы докладов VI Всероссийской молодежной конференции, г. Уфа, РИЦ УУНиТ, 2022, «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений»: тезисы докладов VI Всероссийской молодежной конференции, г. Уфа, РИЦ УУНиТ, 2022, с.55 (год публикации - 2022)

6. Ишбулатов И.В., Макарова Э.Х., Макаров А.А. СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ЛЕМБЕХИНА В СОДЕРЖАЩИХ В СВОЕЙ СТРУКТУРЕ ДВА ПРОПАРГИЛЬНЫХ ФРАГМЕНТА – ПОТЕНЦИАЛЬНЫХ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений»: тезисы докладов VI Всероссийской молодежной конференции, г. Уфа, РИЦ УУНиТ, 2022, «Проблемы и достижения химии кислород- и азотсодержащих биологически активных соединений»: тезисы докладов VI Всероссийской молодежной конференции, г. Уфа, РИЦ УУНиТ, 2022, с.34 (год публикации - 2022)