КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 22-73-10184
НазваниеГетероаннелирование как инструмент синтеза новых азотсодержащих биоактивных молекул
РуководительРостовский Николай Витальевич, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет", г Санкт-Петербург
Период выполнения при поддержке РНФ | 07.2022 - 06.2025 |
Конкурс№71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые словаОрганический синтез, гетероциклические соединения, 2Н-азирины, азиридины, нитрены, карбены, триазолы, оксазолы, индолы, пирролы, диазосоединения, сульфонамиды
Код ГРНТИ31.21.27
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Инфекционные заболевания и рак входят в лидирующую группу болезней, являющихся причиной смерти людей по всему миру.
Увеличение количества резистентных микроорганизмов является одной из важнейших проблем современного здравоохранения, которая требует безотлагательного решения. Наиболее известными примерами являются метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA), ванкомицин-устойчивые энтерококки и туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ).
Рак является одной из основных причин смерти во всем мире, на его долю пришлось почти 10 миллионов смертей в 2020 году, или почти каждый шестой случай смерти. Наиболее распространенными причинами смерти от онкологических заболеваний в 2020 г. были рак легких, рак толстой и прямой кишки, рак печени, рак желудка, рак молочной железы. Резистентность к лекарствам вырабатывается и у раковых клеток. Причиной этого является то, что онкогенез может возникнуть вследствие появления драйверных мутаций генов нормальных клеток.
В связи с этим поиск новых соединений, обладающих антибактериальной и противораковой активностью, среди природных веществ и их аналогов и разработка новых синтетических антибиотиков и противоопухолевых препаратов, являются актуальной проблемой химии и фармацевтики.
Научная новизна исследования заключается в выявлении новых классов соединений, перспективных для применения в качестве антибактериальных и противораковых препаратов. В рамках проекта будет вестись комплексная разработка, заключающаяся в синтезе гетероциклических соединений различных классов, в первую очередь неизвестных ранее или малоизученных, и изучении их антибактериальной и цитотоксической активности in vitro. Основное внимание будет уделено новым типам конденсированных оксазолов, моноциклическим и конденсированным пирролам, спирогетероциклам, оксазинам и оксазепинам, пиридонам, аналогам индольных и пиррольных алкалоидов. Такое разнообразие целевых соединений позволяет рассчитывать на получение прорывных результатов по биоактивности. В основе планируемых синтезов лежат разнообразные типы формирования гетероциклического фрагмента (гетероаннелирования): трансформации напряженных циклических молекул (азиридинов, 2Н-азиринов, циклопропанов), реакции карбенов и нитренов, реакции циклоприсоединения и каскадные реакции. Исследование включает разработку оригинальных, удобных и масштабируемых методов синтеза указанных соединений с использованием современных достижений органического синтеза - металлокатализа, фотолиза, органокатализа, и изучение антибактериальной активности полученных новых продуктов в комплексе с цитотоксической активностью. Планируется синтезировать и изучить биоактивность более 200 соединений. Исследование будет проводиться с привлечением квантово-химических расчетных методов (для изучения механизмов неизвестных реакций и проведения молекулярного докинга).
Результаты проекта будут соответствовать мировому уровню исследований, осуществление данного проекта станет весомым вкладом в синтетическую органическую химию, химию гетероциклических соединений и напряженных малых циклов. Выполнение проекта имеет большую общественную значимость, так как позволит разработать новые удобные и эффективные методы синтеза перспективных соединений для борьбы с бактериями и раком, что крайне важно для современного здравоохранения. Как и предыдущие работы авторов, результаты работы по данному проекту будут опубликованы в международных высокорейтинговых научных журналах.
Ожидаемые результаты
Научная новизна исследования заключается в выявлении новых классов соединений, перспективных для применения в качестве антибактериальных и противораковых препаратов. В рамках проекта будет вестись комплексная разработка, заключающаяся в синтезе гетероциклических соединений различных классов, в первую очередь неизвестных ранее или малоизученных, и изучении их антибактериальной и цитотоксической активности in vitro. Основное внимание будет уделено новым типам конденсированных оксазолов, моноциклическим и конденсированным пирролам, спирогетероциклам, оксазинам и оксазепинам, пиридонам, аналогам индольных и пиррольных алкалоидов. Такое разнообразие целевых соединений позволяет рассчитывать на получение прорывных результатов по биоактивности. В основе планируемых синтезов лежат разнообразные типы формирования гетероциклического фрагмента (гетероаннелирования): трансформации напряженных циклических молекул (азиридинов, 2Н-азиринов, циклопропанов), реакции карбенов и нитренов, реакции циклоприсоединения и новые каскадные реакции. Исследование включает разработку оригинальных, удобных и масштабируемых методов синтеза указанных соединений с использованием современных достижений органического синтеза - металлокатализа, фотолиза, органокатализа, и изучение антибактериальной активности полученных новых продуктов в комплексе с цитотоксической активностью. Планируется синтезировать и изучить биоактивность более 200 соединений. Исследование будет проводиться с привлечением квантово-химических расчетных методов (для изучения механизмов неизвестных реакций и проведения молекулярного докинга).
Результаты проекта будут соответствовать мировому уровню исследований, осуществление данного проекта станет весомым вкладом в синтетическую органическую химию, химию гетероциклических соединений и напряженных малых циклов. Полученные данные могут быть использованы в научных целях, в лекционных курсах для подготовки студентов и для разработки промышленных методик синтеза биологически активных соединений.
Выполнение проекта имеет большую общественную значимость, так как позволит разработать новые удобные и эффективные методы синтеза перспективных соединений для борьбы с бактериями и раком, что крайне важно для современного здравоохранения. При успешном прохождении последующих этапов биологических испытаний полученные соединения могут стать основой новых антибиотиков и противораковых препаратов.
Как и предыдущие работы членов научного коллектива (например, Org. Lett. 2021, 23, 6998; Org. Lett. 2019, 21, 3615; Org. Lett. 2015, 17, 4148; Org. Chem. Front. 2021, 8, 1474; J. Org. Chem., 2018, 83, 13473; J. Org. Chem. 2017, 82, 256), результаты работы по данному проекту будут опубликованы в международных научных журналах, входящих в первый квартиль (Q1) по импакт-фактору.
Будет сделан ряд докладов на всероссийских и международных конференциях по органической и медицинской химии.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2022 году
За первый этап реализации проекта были выполнены исследования по всем запланированным направлениям.
За отчетный период по результатам выполнения проекта опубликованы две статьи в журналах Q1:
Karcev, D.D.; Efremova, M.M.; Molchanov, A.P.; Rostovskii, N.V.; Kryukova, M.A.; Bunev, A.S.; Khochenkov, D.A. Selective and Reversible 1,3-Dipolar Cycloaddition of 2-(2-Oxoindoline-3-ylidene)acetates with Nitrones in the Synthesis of Functionalized Spiroisoxazolidines. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 12639. https://doi.org/10.3390/ijms232012639
Titov, G. D.; Antonychev, G. I.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F.; Rogacheva, E. V.; Kraeva, L. A.; Rostovskii, N. V. Gold vs Light: Chemodivergent Reactivity of Diazoesters toward 2H‑Azirine-2-carboxylic Acids. Org. Lett. 2023, 25, 2707. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c00823
Одна статья находится на рецензировании в журнале Molecules:
Zakharov, T. N.; Sakharov, P. A.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F.; Rostovskii, N. V. Triethylamine-promoted oxidative cyclodimerization of 2H-azirine-2-carboxylates to pyrimidine-4,6-dicarboxylates: experimental and DFT study.
С помощью золото(I)-катализируемой реакции азирин-2-карбоновых кислот с диазосоединениями был разработан новый метод синтеза 1,3-оксазин-6-онов. Было проведено исследование антибактериальной активности полученных 1,3-оксазин-6-онов в отношении возбудителей группы ESKAPE. В целом оксазиноны оказались активными, при этом наибольшая антибактериальная активность наблюдалась у оксазинона, содержащего атом хлора при С5: МИК 0,16 мкг/мл для E. faecium и S. Aureus, что значительно ниже, чем у сульфаметоксазола. Также была изучена цитотоксическая активность некоторых оксазинонов в отношении клеток NCI-H1975, NCI-H460, MCF7, SW620 и WI-26 VA4. Эти соединения оказались более цитотоксичными для здоровых клеток (линия WI-26 VA4), чем для раковых.
Была исследована каскадная окислительная димеризация 2Н-азирин-2-карбоксилатов в пиримидин-4,6-дикарбоксилаты, проходящая при нагревании с триэтиламином в присутствии воздуха. Предложен механизм реакции, основанный на экспериментальных данных и квантовохимических расчетах методом DFT. Реакция проходит через раскрытие цикла первой молекулы 2H-азирина по связи C-C, последующее 1,3-диполярное циклоприсоединение азометин-илида ко второй молекуле азирина и разрыв связи С-N бициклического азиридина. Разрыв связи С-С в молекуле азирина промотируется нуклеофильным присоединением N,N-диэтилгидроксиламина, образующегося в результате окисления триэтиламина кислородом воздуха. Была проверена применимость данной реакции для синтеза пиримидин-2,4-дикарбоксилатов, которые были получены с умеренными выходами. Также была изучена цитотоксическая активность некоторых синтезированных пиримидинов в отношении клеток NCI-H1975, NCI-H460, MCF7, SW620 и WI-26 VA4. Пиримидин, содержащий два бифенильных фрагмента, показал довольно высокую цитотоксичность к раковым клеткам, при этом оказывая гораздо меньшее воздействие на здоровые клетки.
Была проверена антипролиферативная активность новых синтезированных спироиндолинизоксазолидинов, а также аминоспиртов, полученных их восстановлением, в отношении раковых клеток A549, MCF7, MDA-MB-231, Caki-2 и T98G. Значительная цитотоксичность (в отношении линий MCF7 и A549) наблюдалась лишь у одного спироиндолинизоксазолидина.
Были начаты исследования по синтезу бициклических оксазолов через спироазиридины. Реакции азиридинирования 4-арилиденизоксазол-5-онов и 3-арилиденфуран-2,4-дионов в системе N-аминофталимид - ацетат свинца(IV) оказались неуспешными: азиридины оказывались нестабильными и разлагались с образованием гидразонов. По той же методике удалось получить спироциклический азиридин, содержащий в своём составе индольный фрагмент и сложноэфирную группу. Были начаты эксперименты по превращению полученного азиридина в оксазол в термических условиях. В качестве новых объектов для азиридинирования и последующего потенциального аннелирования были опробованы 2-азабута-1,3-диены. Продуктом реакции в этом случае является производное 2,5-дигидро-1H-имидазола, которое было выделено с хорошим выходом.
Поиск подхода к синтезу бициклических оксазолов через гетероциклические диазосоединения был начат с реакций 3-диазооксиндолов, 3-диазоиндолин-2-иминов и диазотетрамовой кислоты. В качестве партнеров диазосоединений были опробованы ацетонитрил, бензонитрил и диметилцианамид в различных условиях, однако ни в одном из случаев не удалось получить конденсированные оксазолы (имидазолы). Для получения производных оксазоло[4,5-c]изоксазола были осуществлены попытки синтеза 4-диазо-3-фенилизоксазол-5-она из 3-фенилизоксазол-5-она с использованием тозилазида и хлорида 2-азидо-1,3-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазолия в качестве диазопереносчиков, однако эти попытки не увенчались успехом.
Был исследован подход к синтезу конденсированных производных 2-пиридона из 2Н-азиринов и диазосоединений. Для сокращения числа хроматографических очисток, реакции проводили в однореакторном режиме из 4-циклопентилизоксазолов, которые с превращаются в соответствующие азирин-2-карбоксилаты при нагревании с Rh2(OAc)4. Последующая реакция с диазосоединением приводит к 4-циклопентил-2-азабутадиенам, которые под действием основания претерпевают каскадную циклизацию в циклопента[c]пиридины. Оптимизация условий реакции не позволила на данный момент увеличить выходы целевых продуктов (18-22%). Одним из побочных процессов, снижающим выход пиридона, является образование 1-азетина из 2-азабута-1,3-диена. Было выяснено, что реакция носит довольно ограниченный характер в плане заместителей: в ряде случаев пиридон получить не удалось. Был предложен механизм образования 2-пиридонов.
Было замечено, что при смешении азирина с карбоксилатом родия(II) происходит образование розовой окраски. Нами были синтезированы комплексные соединения Rh2(OAc)4 с 2Н-азиринами. По данным ЯМР было зафиксировано образование комплексов состава 1:2 в пользу азирина. Для комплекса с 3-(4-метоксифенил)-2Н-азирином был выполнен рентгеноструктурный анализ.
Для поиска подходов к алкалоидоподобным полициклическим производным индола были синтезированы 1,2,3-триазолы, связанные через метиленовую группу с индолами. Катализируемые Rh2(OAc)4 реакции триазольных диад, полученных из карбазола и 2-метилиндола, проводились в различных условиях и во всех случаях протекали сложным образом, желаемых полигетероциклов получить не удалось. В результате реакции диады, полученной из 2-фенилиндола, была выделена смесь продуктов, содержащая пентациклическое производное (дигидроиндол) и тетрациклический альдегид. Последний образовался при гидролизе тозилимина при хроматографии на силикагеле. Наличие тозилимина было подтверждено при действии цианоборгидрида на реакционную смесь: в результате был выделен продукт восстановления C=N связи.
Для поиска новых подходов к азотистым гетероциклам были синтезированы 1,2,3-триазолы, связанные через метиленовую группу с изоксазолом. Дальнейшая Rh2(OAc)4-катализируемая реакция привела к получению редкого класса гетероциклов - 1,3-диазепинов. Для понимания механизма реакции из изоксазол-триазольной диады была синтезирована азирин-триазольная диада. Rh2(OAc)4-катализируемая реакция этой диады не привела к образованию 1,3-диазепина, из чего следует, что изомеризация изоксазола в азирин не является первым этапом каскадной реакции, приводящей к 1,3-диазепинам. Для изучения границ применимости реакции на данный момент уже синтезирован ряд 4-пропаргилизоксазолов.
Публикации
1. Карцев Д.Д., Ефремова М.М., Молчанов А.П., Ростовский Н.В., Крюкова М.А., Бунев А.С., Хоченков Д.А. Selective and Reversible 1,3-Dipolar Cycloaddition of 2-(2-Oxoindoline-3-ylidene)acetates with Nitrones in the Synthesis of Functionalized Spiroisoxazolidines International Journal of Molecular Sciences, том 23, выпуск 20, номер статьи 12639 (год публикации - 2022) https://doi.org/10.3390/ijms232012639
2. Титов Г.Д., Антонычев Г.И., Новиков М.С., Хлеьников А.Ф., Рогачева Е.В., Краева Л.А., Ростовский Н.В. Gold vs Light: Chemodivergent Reactivity of Diazoesters toward 2H‑Azirine-2-carboxylic Acids Organic Letters, Org. Lett. 2023, 25, 2707−2712 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c00823
3. Захаров Т.Н., Ростовский Н.В. ИССЛЕДОВАНИЕ ДИМЕРИЗАЦИИ МЕТИЛ 3-ФЕНИЛ-2H-АЗИРИН-2-КАРБОКСИЛАТА В ПРИСУТСТВИИ ТРИЭТИЛАМИНА Сборник тезисов докладов II Всероссийской конференции “Органические радикалы: фундаментальные и прикладные аспекты”, 15-16 декабря 2022, ИОХ РАН, г. Москва, Сборник тезисов докладов II Всероссийской конференции “Органические радикалы: фундаментальные и прикладные аспекты”, 15-16 декабря 2022, ИОХ РАН, г. Москва, стр. 85 (год публикации - 2022)
4. Титов Г.Д., Антонычев Г.И., Ростовский Н.В. Синтез 1,3-оксазин-6-онов с помощью золото-катализируемой реакции 2Н-азирин-2-карбоновых кислот с диазосоединениями Материалы Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов- 2023», секция «Химия». – М.: Издательство «Перо», 2023. – 121 МБ. [Электронное издание]., Материалы Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов- 2023», секция «Химия». Стр. 507 (год публикации - 2023)
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
За второй этап реализации проекта были выполнены исследования по всем запланированным направлениям. За отчетный период по результатам выполнения проекта опубликованы четыре статьи:
Zakharov T.N., Sakharov P.A., Novikov M.S., Khlebnikov A.F., Rostovskii N.V. Triethylamine-Promoted Oxidative Cyclodimerization of 2H-Azirine-2-carboxylates to Pyrimidine-4,6-dicarboxylates: Experimental and DFT Study. Molecules 2023, 28, 4315. DOI: 10.3390/molecules28114315
Pankova A.S., Golubev P., Molin I.A., Rostovskii N.V. Regioselective Synthesis of 2-Trimethylsilyl-4H-pyran-4-ones from 1-Ethoxy(hydroxy)-5-(trimethylsilyl)pentenynones. Eur. J. Org. Chem. 2023, 26, e202300573. DOI: 10.1002/ejoc.202300573
Grishin A.V., Filippov I.P., Rostovskii N.V. Synthesis, Structure, and Properties of Rhodium(II) Acetate Complexes with 2H-Azirines. Russ. J. Gen. Chem. 2024, 94 (Suppl 1), S47–S52. DOI: 10.1134/S107036322414007X
Titov G.D., Rostovskii N.V. (1RS,3SR)-1-(4-Methylbenzyl)-7-phenyl-5-oxa-6-azaspiro[2.4]-hept-6-en-4-one. Molbank 2024, 2024, M1799. DOI: 10.3390/M1799
Одна статья находится на рецензировании в J. Org. Chem.:
Filippov I.P., Zakharov T.N., Grishin A.V., Khlebnikov A.F., Novikov M.S., Rostovskii N.V. DBU-Promoted Cyclizations of Cyclopentyl-Substituted Oxazapolyenes to Cyclopentapyridones and Hydroxypyrroles: Experimental and DFT Study.
С помощью N-аминофталимида и Pb(OAc)4 был успешно получен ряд азиридинов, спироконденсированных с оксиндолом. Азиридинкарбоксилат претерпевал неселективное разложение при нагревании. В результате нагревания фенил-замещённого азиридина был получен продукт раскрытия и изомеризации азиридинового фрагмента. Нагревание бензоилазиридинов привело к образованию спироциклических оксазолинов в результате расширения азиридинового цикла с 1,3-миграцией фталимидного заместителя.
Обнаружено, что при попытке азиридинирования 2-азабута-1,3-диенов с помощью N-аминофталимида и Pb(OAc)4 образуются производные 2,5-дигидро-1H-имидазола. Установлены ограничения метода и синтезирован ряд имидазолинов. Предполагаемый механизм реакции включает азиридинирование связи С=С и последующее расширение цикла с разрывом связи C–N азиридина. Для 2-азабутадиенов, имеющих два сложноэфирных заместителя в положении 1, имеет место конкурентный процесс – образование оксазолов. Реакция эпоксидирования 2-азабутадиенов с помощью m-CPBA протекает аналогично и приводит к производным оксазолина c хорошими выходами. Полученные имидазолины были протестированы на цитотоксическую активность против клеток MCF7, A549, HCT116, A704 и WI-26 VA. Однако соединения оказались неактивными.
Установлено, что Rh(II)-катализируемые реакции диазооксиндолов с бензальдоксимами могут быть использованы для синтеза 4H-оксазоло[5,4-b]индолов. Получено шесть продуктов с умеренными выходами. Реакция с оксимом фенилглиоксаля проходит иначе – образуется нитрон.
Для расширения круга используемых диазосоединений с помощью модифицированной методики Балли был получен ряд 4-диазоизоксазол-5-онов с высокими выходами. Полученные диазосоединения являются довольно устойчивыми и плавятся без разложения. Попытки проведения их Rh(II)-катализируемых реакций с бензонитрилом и 4-хлорбензальдоксимом не увенчались успехом. С другой стороны, удалось провести реакции с фенилацетиленом, стиролом и 2-аминопиридином: их продуктами являются фуро[3,2-d]изоксазол, спироциклопропаны и аминобензилиденизоксазолон, соответственно.
Установлено, что 1,1-ди(алкоксикарбонил)-4-циклопентил-2-азабута-1,3-диены реагируют с ДБУ с образованием 1H-циклопента[c]пирид-1-онов и 3-гидрокси-1H-пирролов. Согласно данным квантово-химических расчетов, эти реакции протекают через образование 1-азапентадиенильного аниона. Пиридон образуется через 1,6-сдвиг алкоксикарбонильной группы к циклопентильному фрагменту с последующей 1,6-циклизацией, а гидроксипиррол через 1,5-циклизацию, сопровождаемую 1,3-сдвигом метоксигруппы с последующим отщеплением диалкилкарбоната. Пиридоны могут быть синтезированы в однореакторном режиме в три стадии путем Rh(II)-катализируемой изомеризации 4-циклопентилизоксазолов в 2H-азирины, их реакции с диазомалоновыми эфирами и нагревания полученных 2-азабута-1,3-диенов с ДБУ. Пиридоны, а также четыре 5-метокси-4-циклопентилизоксазола были протестированы на цитотоксическую активность против клеток MCF7, A549, HCT116, A704 и WI-26 VA. Пиридоны оказались практически неактивны в отношении всех протестированных клеток. Напротив, изоксазолы проявили мощную цитотоксическую активность.
Были синтезированы комплексные соединения Rh2(OAc)4 с 2Н-азиринами. Комплексы состава 1:2 охарактеризованы с помощью ЯМР 1Н и 13С, ИК- и УФ-спектроскопии, а также масс-спектрометрии высокого разрешения. Структура комплекса Rh2(OAc)4 с двумя молекулами 3-(4-метоксифенил)-2Н-азирина изучена методом РСА. В кристалле молекула этого комплекса имеет группу симметрии Ci.
Начато исследование циклизации триалкилсилокси-замещённых производных 2-азабута-1,3-диена в производные 5,6-дигидро-2Н-1,3-оксазина. Реакция протекает под действием ДБУ и ТБАФ. Циклизация 2-азабутадиена с двумя сложноэфирными группами в положении 1 происходит, несмотря на Е-конфигурацию связи С=С. Под действием ТБАФ в (Е)-2-азабутадиене с фенильным заместителем в положении 1 снимается силильная защита, но циклизация не происходит. При попытке проведения реакции Аппеля с 2-азабутадиеновым спиртом продуктом реакции стал также 1,3-оксазин. Предполагаемые механизмы реакций включают присоединение галогенид-аниона по связи С=N 2-азабутадиена, что приводит к изменению конфигурации связи С=С и циклизации. Для синтеза 1,3-оксазепинов по той же методологии была осуществлена попытка синтеза исходного вещества – 2Н-азирина с 2-гидроксиэтильным заместителем, не увенчавшаяся успехом на стадии термолиза соответствующего винилазида.
Разработан метод синтеза неконденсированных 1H-1,3-диазепинов путем Rh(II)-катализируемой реакции диад, в которых 1-сульфонил-1,2,3-триазол и 5-метоксиизоксазол связаны метиленовым линкером через положение С4 изоксазола. Вероятный механизм реакции включает превращение 1,2,3-триазола в азавинилкарбен родия, Z-селективный гидридный сдвиг с образованием 1-азабута-1,3-диена, катализируемое родием сужение цикла изоксазола в азирин и псевдоперициклическое четырехатомное расширение азиринового цикла, что было подтверждено квантово-химическими расчетами. Продемонстрирован синтетический потенциал 1,3-диазепинов и их антипролиферативная активность в отношении клеток SK-BR-3, PC-3, A549, HCT116, A375 и WI-26 VA. 1,3-Диазепины проявили умеренную активность против раковых клеток SK-BR-3 и PC-3.
Синтезирован ряд алкил-2-арилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбоксилатов из β-кетоэфиров и 2-аминопиридина с использованием CBr4 в качестве бромирующего агента. Была исследована цитотоксичность имидазо[1,2-а]пиридинов по отношению к клеткам NCI-H1975, NCI-H460, MCF7, SW620 и WI-26 VA4. Некоторые производные показали активность к клеткам NCI-H460, с небольшой селективностью по отношению к здоровым клеткам (WI-26 VA4). На примере соединения с заместителем NMe2 была получена кислота и затем из неё ряд амидов из первичных алифатических аминов с использованием HATU и DIPEA.
Разработан простой подход к ранее неизвестным 2,5-дизамещенным пиран-4-онам с лабильной группой TMS в положении 2 из легкодоступных 1-этоксипент-1-ен-4-ин-3-онов путем их нагревания в уксусной кислоте. Были проведены пост-синтетические модификации полученных γ-пиронов, в частности удаление TMS-группы и получение тиокетонов. Изучение цитотоксической (клетки NCI-H1975, NCI-H460, MCF7, SW620 и WI-26 VA4) и антибактериальной активности (бактерии группы ESKAPE) полученных пиранонов и их тиокетонов не показало положительных результатов.
Показано, что реакция 4-(4-метилбензилиден)-3-фенилизоксазол-5-она с диазометаном сопровождается двойным переносом метиленового фрагмента с образованием бензил-замещенного циклопропана, спироконденсированного с изоксазол-5-оном. Циклопропан получен в виде одного (1RS,3SR)-диастереомера с выходом 34%.
Публикации
1. - Российские ученые синтезировали антибактериальные вещества с помощью золота и синего света Информационный портал «Научная Россия», - (год публикации - )
2. - Золото и свет помогли химикам синтезировать перспективные антибиотики Сайт РНФ, - (год публикации - )
3. - Золото и свет помогли химикам синтезировать перспективные антибиотики Сайт Института химии СПбГУ, - (год публикации - )
4. А.В. Гришин, И.П. Филиппов, Н.В. Ростовский Synthesis, Structure, and Properties of Rhodium(II) Acetate Complexes with 2H-Azirines Russian Journal of General Chemistry, Vol. 94, Suppl. 1, pp. S47–S52 (год публикации - 2024) https://doi.org/10.1134/S107036322414007X
5. Г.Д. Титов, Н.В. Ростовский (1RS,3SR)-1-(4-Methylbenzyl)-7-phenyl-5-oxa-6-azaspiro[2.4]hept-6-en-4-one Molbank, 2024, M1799 (год публикации - 2024) https://doi.org/10.3390/M1799
6. Захаров Т.Н., Сахаров П.А., Новиков М.С., Хлебников А.Ф., Ростовский Н.В. Triethylamine-Promoted Oxidative Cyclodimerization of 2H-Azirine-2-carboxylates to Pyrimidine-4,6-dicarboxylates: Experimental and DFT Study Molecules, 4315, 28, 11 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/molecules28114315
7. Панькова А.С., Голубев П., Молин И.А., Ростовский Н.В. Regioselective Synthesis of 2-Trimethylsilyl-4H-pyran-4-ones from 1-Ethoxy(hydroxy)-5- (trimethylsilyl)pentenynones European Journal of Organic Chemistry, e202300573, 26, 34 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1002/ejoc.202300573
8. Г.Д. Титов, С.В. Урусова, Н.В. Ростовский Синтез моноциклических ненасыщенных производных 1,3-диазепина Сборник тезисов участников Всероссийской молодежной научной школы-конференции «Актуальные проблемы органической химии-2024», Шерегеш, Россия 15-21 марта 2024, стр. 88 (год публикации - 2024)
9. Гришин А.В., Филиппов И.П., Ростовский Н.В. СИНТЕЗ КОМПЛЕКСНЫХ СОЕДИНЕНИЙ АЦЕТАТА РОДИЯ (II) С 2H-АЗИРИНАМИ Всероссийская конференция с международным участием «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической химии». Санкт-Петербург. 3–6 июля 2023 г. Сборник тезисов. — СПб.: изд-во ВВМ, 2023, стр. 83 (год публикации - 2023)
10. Макаров И.А., Филиппов И.П., Ростовский Н.В., Бунев А.С. СИНТЕЗ И ИССЛЕДОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ МЕТИЛ-2-АРИЛИМИДАЗО[1,2-а]ПИРИДИН-3-КАРБОКСИЛАТОВ Всероссийская конференция с международным участием «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической химии». Санкт-Петербург. 3–6 июля 2023 г. Сборник тезисов. — СПб.: изд-во ВВМ, 2023, стр. 166 (год публикации - 2023)
11. Ростовский Н.В. МЕТАЛЛ-КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ДОМИНО-РЕАКЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ КАК ИНСТРУМЕНТ ПОИСКА НОВЫХ БИОАКТИВНЫХ МОЛЕКУЛ I Междисциплинарная всероссийская молодежная научная школа-конференция с международным участием «МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИЗАЙН БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ: БИОХИМИЧЕСКИЕ И МЕДИЦИНСКИЕ АСПЕКТЫ», Казань, 2023, тезисы докладов, стр. 41 (год публикации - 2023)
12. Ростовский Н.В. СОПРЯЖЕННЫЕ ГЕТЕРОПОЛИЕНЫ – НОВЫЕ ИНТЕРМЕДИАТЫ ДЛЯ СИНТЕЗА ГЕТЕРОЦИКЛОВ СБОРНИК ТЕЗИСОВ Всероссийской научной школы-конференции МАРКОВНИКОВСКИЕ ЧТЕНИЯ: ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ ОТ МАРКОВНИКОВА ДО НАШИХ ДНЕЙ, Красновидово, 19-22 января 2024, стр. 16 (год публикации - 2024)
13. Ростовский Н.В. МЕТАЛЛОКАРБЕНОИДЫ – «ВОЛШЕБНАЯ ПАЛОЧКА» ДЛЯ ТРАНСФОРМАЦИИ АЗАГЕТЕРОЦИКЛОВ Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов (MOSM 2023) : сборник тезисов, Пермь, 2023, стр. 42 (год публикации - 2023)
14. Титов Г.Д., Урусова С.В., Ростовский Н.В. RH(II)-КАТАЛИЗИРУЕМЫЕ ВНУТРИМОЛЕКУЛЯРНЫЕ РЕАКЦИИ ИЗОКСАЗОЛ-ТРИАЗОЛЬНЫХ ДИАД: СИНТЕЗ 1,3-ДИАЗЕПИНОВ I Междисциплинарная всероссийская молодежная научная школа-конференция с международным участием «МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИЗАЙН БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ: БИОХИМИЧЕСКИЕ И МЕДИЦИНСКИЕ АСПЕКТЫ», тезисы докладов. Казань, 2023, стр. 111 (год публикации - 2023)
15. Филиппов И.П., Ростовский Н.В. МОДУЛЬНЫЙ СИНТЕЗ 2,5-ДИГИДРО-1H-ИМИДАЗОЛОВ ИЗ 2Н-АЗИРИНОВ, ДИАЗОСОЕДИНЕНИЙ И N-АМИНОФТАЛИМИДА Всероссийская конференция с международным участием «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической химии». Санкт-Петербург. 3–6 июля 2023 г. Сборник тезисов. — СПб.: изд-во ВВМ, 2023, стр. 98 (год публикации - 2023)