Аннотация результатов, полученных в 2022 году
За первый этап реализации проекта были выполнены исследования по всем запланированным направлениям. За отчетный период по результатам выполнения проекта опубликованы две статьи в журналах Q1: Karcev, D.D.; Efremova, M.M.; Molchanov, A.P.; Rostovskii, N.V.; Kryukova, M.A.; Bunev, A.S.; Khochenkov, D.A. Selective and Reversible 1,3-Dipolar Cycloaddition of 2-(2-Oxoindoline-3-ylidene)acetates with Nitrones in the Synthesis of Functionalized Spiroisoxazolidines. Int. J. Mol. Sci. 2022, 23, 12639. https://doi.org/10.3390/ijms232012639 Titov, G. D.; Antonychev, G. I.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F.; Rogacheva, E. V.; Kraeva, L. A.; Rostovskii, N. V. Gold vs Light: Chemodivergent Reactivity of Diazoesters toward 2H‑Azirine-2-carboxylic Acids. Org. Lett. 2023, 25, 2707. https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c00823 Одна статья находится на рецензировании в журнале Molecules: Zakharov, T. N.; Sakharov, P. A.; Novikov, M. S.; Khlebnikov, A. F.; Rostovskii, N. V. Triethylamine-promoted oxidative cyclodimerization of 2H-azirine-2-carboxylates to pyrimidine-4,6-dicarboxylates: experimental and DFT study. С помощью золото(I)-катализируемой реакции азирин-2-карбоновых кислот с диазосоединениями был разработан новый метод синтеза 1,3-оксазин-6-онов. Было проведено исследование антибактериальной активности полученных 1,3-оксазин-6-онов в отношении возбудителей группы ESKAPE. В целом оксазиноны оказались активными, при этом наибольшая антибактериальная активность наблюдалась у оксазинона, содержащего атом хлора при С5: МИК 0,16 мкг/мл для E. faecium и S. Aureus, что значительно ниже, чем у сульфаметоксазола. Также была изучена цитотоксическая активность некоторых оксазинонов в отношении клеток NCI-H1975, NCI-H460, MCF7, SW620 и WI-26 VA4. Эти соединения оказались более цитотоксичными для здоровых клеток (линия WI-26 VA4), чем для раковых. Была исследована каскадная окислительная димеризация 2Н-азирин-2-карбоксилатов в пиримидин-4,6-дикарбоксилаты, проходящая при нагревании с триэтиламином в присутствии воздуха. Предложен механизм реакции, основанный на экспериментальных данных и квантовохимических расчетах методом DFT. Реакция проходит через раскрытие цикла первой молекулы 2H-азирина по связи C-C, последующее 1,3-диполярное циклоприсоединение азометин-илида ко второй молекуле азирина и разрыв связи С-N бициклического азиридина. Разрыв связи С-С в молекуле азирина промотируется нуклеофильным присоединением N,N-диэтилгидроксиламина, образующегося в результате окисления триэтиламина кислородом воздуха. Была проверена применимость данной реакции для синтеза пиримидин-2,4-дикарбоксилатов, которые были получены с умеренными выходами. Также была изучена цитотоксическая активность некоторых синтезированных пиримидинов в отношении клеток NCI-H1975, NCI-H460, MCF7, SW620 и WI-26 VA4. Пиримидин, содержащий два бифенильных фрагмента, показал довольно высокую цитотоксичность к раковым клеткам, при этом оказывая гораздо меньшее воздействие на здоровые клетки. Была проверена антипролиферативная активность новых синтезированных спироиндолинизоксазолидинов, а также аминоспиртов, полученных их восстановлением, в отношении раковых клеток A549, MCF7, MDA-MB-231, Caki-2 и T98G. Значительная цитотоксичность (в отношении линий MCF7 и A549) наблюдалась лишь у одного спироиндолинизоксазолидина. Были начаты исследования по синтезу бициклических оксазолов через спироазиридины. Реакции азиридинирования 4-арилиденизоксазол-5-онов и 3-арилиденфуран-2,4-дионов в системе N-аминофталимид - ацетат свинца(IV) оказались неуспешными: азиридины оказывались нестабильными и разлагались с образованием гидразонов. По той же методике удалось получить спироциклический азиридин, содержащий в своём составе индольный фрагмент и сложноэфирную группу. Были начаты эксперименты по превращению полученного азиридина в оксазол в термических условиях. В качестве новых объектов для азиридинирования и последующего потенциального аннелирования были опробованы 2-азабута-1,3-диены. Продуктом реакции в этом случае является производное 2,5-дигидро-1H-имидазола, которое было выделено с хорошим выходом. Поиск подхода к синтезу бициклических оксазолов через гетероциклические диазосоединения был начат с реакций 3-диазооксиндолов, 3-диазоиндолин-2-иминов и диазотетрамовой кислоты. В качестве партнеров диазосоединений были опробованы ацетонитрил, бензонитрил и диметилцианамид в различных условиях, однако ни в одном из случаев не удалось получить конденсированные оксазолы (имидазолы). Для получения производных оксазоло[4,5-c]изоксазола были осуществлены попытки синтеза 4-диазо-3-фенилизоксазол-5-она из 3-фенилизоксазол-5-она с использованием тозилазида и хлорида 2-азидо-1,3-диметил-4,5-дигидро-1H-имидазолия в качестве диазопереносчиков, однако эти попытки не увенчались успехом. Был исследован подход к синтезу конденсированных производных 2-пиридона из 2Н-азиринов и диазосоединений. Для сокращения числа хроматографических очисток, реакции проводили в однореакторном режиме из 4-циклопентилизоксазолов, которые с превращаются в соответствующие азирин-2-карбоксилаты при нагревании с Rh2(OAc)4. Последующая реакция с диазосоединением приводит к 4-циклопентил-2-азабутадиенам, которые под действием основания претерпевают каскадную циклизацию в циклопента[c]пиридины. Оптимизация условий реакции не позволила на данный момент увеличить выходы целевых продуктов (18-22%). Одним из побочных процессов, снижающим выход пиридона, является образование 1-азетина из 2-азабута-1,3-диена. Было выяснено, что реакция носит довольно ограниченный характер в плане заместителей: в ряде случаев пиридон получить не удалось. Был предложен механизм образования 2-пиридонов. Было замечено, что при смешении азирина с карбоксилатом родия(II) происходит образование розовой окраски. Нами были синтезированы комплексные соединения Rh2(OAc)4 с 2Н-азиринами. По данным ЯМР было зафиксировано образование комплексов состава 1:2 в пользу азирина. Для комплекса с 3-(4-метоксифенил)-2Н-азирином был выполнен рентгеноструктурный анализ. Для поиска подходов к алкалоидоподобным полициклическим производным индола были синтезированы 1,2,3-триазолы, связанные через метиленовую группу с индолами. Катализируемые Rh2(OAc)4 реакции триазольных диад, полученных из карбазола и 2-метилиндола, проводились в различных условиях и во всех случаях протекали сложным образом, желаемых полигетероциклов получить не удалось. В результате реакции диады, полученной из 2-фенилиндола, была выделена смесь продуктов, содержащая пентациклическое производное (дигидроиндол) и тетрациклический альдегид. Последний образовался при гидролизе тозилимина при хроматографии на силикагеле. Наличие тозилимина было подтверждено при действии цианоборгидрида на реакционную смесь: в результате был выделен продукт восстановления C=N связи. Для поиска новых подходов к азотистым гетероциклам были синтезированы 1,2,3-триазолы, связанные через метиленовую группу с изоксазолом. Дальнейшая Rh2(OAc)4-катализируемая реакция привела к получению редкого класса гетероциклов - 1,3-диазепинов. Для понимания механизма реакции из изоксазол-триазольной диады была синтезирована азирин-триазольная диада. Rh2(OAc)4-катализируемая реакция этой диады не привела к образованию 1,3-диазепина, из чего следует, что изомеризация изоксазола в азирин не является первым этапом каскадной реакции, приводящей к 1,3-диазепинам. Для изучения границ применимости реакции на данный момент уже синтезирован ряд 4-пропаргилизоксазолов.