КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 22-74-10009

НазваниеМолекулярные механизмы побочного действия антидепрессантов на репродуктивное здоровье женщин

РуководительНикишин Денис Александрович, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова», г Москва

Срок выполнения при поддержке РНФ 07.2022 - 06.2025 

КонкурсКонкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-106 - Биология развития

Ключевые словаАнтидепрессанты, флуоксетин, серотонин, SERT, яичник, фертильность, овариальный фолликул, гранулеза, кумулюс, пролиферация, эстроген, ооцитарные факторы роста, Wnt, созревание, экспрессия генов

Код ГРНТИ34.21.15


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Депрессия – наиболее распространенное психическое расстройство в мире, в том числе в России. Женщины в два раза более подвержены депрессивным состояниям, причем риск депрессии возрастает в детородном возрасте, а беременность является уязвимым периодом, во время которого велика вероятность обострения существующей депрессии и развития новой болезни. В связи с распространенностью проблемы, важнейшей задачей является оценка безопасности применения антидепрессантов, в том числе их эффектов на репродуктивную функцию. В ходе длительного процесса оогенеза происходит не только формирование и созревание яйцеклетки, но накапливается «материальная база» для первых этапов эмбрионального развития. Важнейшей особенностью функционирования женской репродуктивной системы является то, что запас будущих яйцеклеток закладывается еще в эмбриональном периоде. С возрастом женщины, начиная с плодного периода, количество ооцитов в яичнике постоянно снижается и не способно возобновляться. Из этого следует, что все воздействия, произведенные на уже сформированный овариальный пул, необратимы и могут проявиться через много лет в репродуктивном возрасте. В свете вышесказанного, важной научной проблемой является тщательный анализ возможных последствий использования антидепрессантов как во время беременности, когда закладывается овариальный пул развивающейся девочки, так и в детском и подростковом возрасте, когда употребление антидепрессантов, зачастую, происходит неконтролируемо. Среди спектра средств, применяемых для лечения депрессии, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) являются препаратами первой линии терапии, причем в последние годы количество случаев их применения неуклонно возрастает. Транспортер серотонина SERT, который является главной мишенью СИОЗС, экспрессируется и функционально активен в яичнике. Показано, что прием антидепрессантов негативно сказывается на функциональной активности клеток гранулезы, которые не только являются ключевым компонентом, направляющим процесс созревания яйцеклетки, но и осуществляют эндокринную функцию, синтезируя эстроген. Среди последствий этого побочного эффекта склонность к ожирению и сахарному диабету. Однако конкретные механизмы влияния СИОЗС на клетки гранулезы остаются недостаточно изученными. Для восполнения этого пробела планируется выявить молекулярные механизмы, посредством которых антидепрессанты влияют на функционирование компонентов овариальных фолликулов в процессе их развития. Для решения этой задачи в рамках заявленного проекта будут проведены исследования корреляции активности SERT в ооците с маркерами функционального состояния и потенциала развития овариальных фолликулов, функциональных различий овариальных фолликулов с различной активностью SERT в ооцитах, механизмов опосредованного ооцитом SERT-зависимого влияния флуоксетина на экспансию кумулюса, отсроченного влияния активности SERT на созревание ооцита, SERT-независимых побочных эффектов флуоксетина, а также экспрессии мишеней антидепрессантов различных групп в яичнике. В результате выполнения поставленной задачи будут впервые получены новые данные о механизмах побочного действия антидепрессантов (прежде всего, СИОЗС) на женскую репродуктивную функцию, будет оценена степень негативного эффекта приема антидепрессантов на репродуктивное здоровье женщин и сделаны выводы о возможных последствиях их приема для последующего эмбрионального развития. Кроме того, будут получены конкретные результаты о влиянии серотонина на ход оогенеза в культуре in vitro, который будет иметь прикладное значение.

Ожидаемые результаты
В рамках заявленного проекта будет проведено комплексное исследование механизмов побочных эффектов антидепрессантов на морфо-функциональное состояние овариальных фолликулов, в том числе на созревание ооцитов и последующее эмбриональное развитие. Будет установлено влияние содержание серотонина, накопившегося в ооцитах в ходе оогенеза, не морфо-функциональные показатель качества половых клеток и их потенциала к развитию. Отдельно будут исследованы долгосрочные последствия приема антидепрессантов беременными самками на развитие потомства, в том числе на количественные показатели репродуктивного потенциала. Будет выявлена роль механизма мембранного захвата серотонина, основной мишени СИОЗС, в регуляции процессов фолликулогенеза. Кроме того, будет проверена гипотеза о Sert-независимом механизме побочных эффектов флуоксетина, связанным с прямым ингибированием канонического Wnt-сигнального пути, что имеет важное значение для оценки значения серотонинергической регуляции процессов развития. Немаловажной частью работы станет поиск мишеней других антидепрессантов разных групп, экспрессирующихся и функционально активных в яичнике млекопитающих для дальнейшего анализа механизмов их возможных побочных эффектов. В результате выполнения поставленной задачи будет не только оценена степень негативного эффекта приема антидепрессантов на репродуктивную функцию, но также будут сделаны выводы о возможных последствиях их приема для последующего эмбрионального развития. Кроме того, будут получены конкретные результаты о влиянии серотонина на ход оогенеза в культуре in vitro, который может иметь прикладное значение.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ