КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер 22-75-10029

НазваниеМикробиота кишечника и ответ на иммунотерапию злокачественных опухолей: от воспроизводимых биомаркеров к модуляции эффекта

РуководительОлехнович Евгений Иванович, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины имени академика Ю.М. Лопухина Федерального медико-биологического агентства", г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2022 - 06.2025

Конкурс№71 - Конкурс 2022 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-403 - Медицинская микробиология и вирусология

Ключевые словамикробиота кишечника, иммунотерапия злокачественных опухолей, метагеномика, высокопроизводительное секвенирование

Код ГРНТИ76.03.43

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
В дополнение к таргетным методам лечения с недавних пор в практику онкологов вошла иммунотерапия. Суть иммунотерапии состоит в повышении естественной защиты организма, направленной на элиминацию опухолевых клеток. Одно из направлений иммунотерапии, основанное на применении моноклональных антител – ингибиторов иммунных контрольных точек (ИИКТ; от англ. Immune checkpoint inhibitor) – стало значительным прорывом в противоопухолевой терапии и существенно улучшило выживаемость пациентов [Hoos A. 2016]. Противоопухолевый эффект ИИКТ связан с блокированием сигнальных путей CTLA-4 (цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный протеин 4) и PD-1/PD-L1 (белок и лиганд рецептора запрограммированной клеточной гибели-1 соответственно), контролирующих разные этапы иммунного ответа. Ингибирование CTLA-4 приводит к активации наивных Т-лимфоцитов в лимфоидных тканях, а блокирование PD-1/PD-L1 пути ведет к увеличению иммунного ответа на эффекторной стадии, что в определенных случаях предполагает применение комбинированной терапии. ИИКТ в настоящее время используются в качестве терапии первой линии при поздних стадиях развития различных онкологических заболеваний, в том числе при метастатической меланоме (ММ), немелкоклеточном раке легкого и почечно-клеточной карциноме. Фактически, общая выживаемость пациентов с ММ за последние 5 лет выросла с 16% до 52% после введения комбинированной анти-CTLA-4 + анти-PD-1 терапии [Pollack LA, et al. 2011; Larkin J, et al 2019]. Тем не менее, половина пациентов не реагирует на лечение ИИКТ, а предсказать фенотип ответчика или неответчика представляется сложной задачей. В последние годы эффективность ИИКТ терапии связывают со специфическими мутациями в клетках опухоли, экспрессией тех или иных генов/белков, инфильтрацией опухоль-ассоциированными дендритными клетками и T-клетками, уровнем лимфоцитов/моноцитов/эозинофилов, а также с составом микробиоты кишечника. При этом интерес к микробиоте обусловлен тем фактом, что в отличие от большинства других предикторов, методы коррекции кишечного микробиома относительно дешевы и легки в исполнении. Доклинические исследования на модельных животных показали, что состав микробиоты оказывает существенное влияние на эффективность терапии ИИКТ, а также на развитие побочных эффектов, связанных с активацией иммунитета. Кроме того, было показано, что экспериментальные вмешательства, например такие как трансплантация фекальной микробиоты, могут восстанавливать ответ на терапию у животных и снижать побочные эффекты [Vétizou M, et al. 2015; Sivan A, et al. 2015]. В дальнейшем каузальные связи между специфическими таксонами и их способностью влиять на результаты ИИКТ терапии были найдены и для человека [Frankel et al., 2017; Matson et al., 2018; Gopalakrishnan et al., 2018; Routy et al., 2018]. Одна из таких работ была выполнена заявителями проекта [Федоров с соавт., 2020]. Совместно с компанией BIOCAD в рамках соглашения Минобрнауки РФ № 05.604.21.0215 “Разработка метода оценки метагеномных маркеров микробиоты кишечника человека, ассоциированных с ответом на иммунотерапию рака” было проведено исследование по поиску различий в структуре микробиоты фекалий пациентов с меланомой с различным ответом на иммунотерапию пролголимабом (https://biocad.ru/products/onco/fortekar-prolgolimab). Анализ экспериментальных данных демонстрировал различия структуры микробиоты между экспериментальными группами, что еще раз подчеркивает наличие сильной связи между составом микробиоты кишечника и исходом иммунотерапии. Мы считаем, что расширение подобных исследований будет полезно для накопления большего количества релевантных данных и может способствовать разработке дополнительных средств не только по прогнозированию исхода противораковой иммунотерапии, но также и повышению ее эффективности. Несмотря на свою высокую научную значимость и актуальность, представленные в мировой литературе работы имеют ограничения в виде локальности выборки пациентов, что может существенно осложнять ассоциативный анализ. В целях повышения эффективности иммунотерапии, возникает необходимость в выявлении воспроизводимых между разными исследованиями характеристик структуры микробиоты кишечника, вовлеченных в процесс регуляции, а также в тщательном изучении биологических явлений, лежащих в его основе. В нашем исследовании мы планируем обобщить опубликованные результаты по данной теме. Мы планируем изучить не менее 500 метагеномных образцов микробиоты кишечника онкологических пациентов с различным ответом на иммунотерапию из сторонних открытых репозиториев. Будет выполнен анализ опубликованных метагеномных данных при помощи принятых в мировом научном сообществе биоинформатических инструментов и концепций. Мы планируем получить воспроизводимые между разными исследованиями биомаркеры микробиоты кишечника вовлеченные в процесс позитивного исхода иммунотерапии. Как было сказано выше, на данный момент не существует относительно дешевых методов прогнозирования исхода иммунотерапии широко внедренных в медицинскую практику. Таким образом, собранный набор метагеномных данных будет использован для построении предсказательной модели исхода иммунотерапии на основе алгоритмов машинного обучения. Будет проведена экспериментальная валидация полученных в ходе биоинформатического поиска результатов с использованием животных моделей. Таким образом, будет выполнена проверка гипотезы о возможности редуцирования структуры микробиома кишечника до отдельных компонент, вовлеченных в процесс положительного ответа на иммунотерапию. Литература: [1] Hoos A. Development of immuno-oncology drugs—from CTLA4 to PD1 to the next generations // Nature reviews Drug discovery. – 2016. – V. 15. – №. 4. – P. 235-247. [2] Larkin J. et al. Five-year survival with combined nivolumab and ipilimumab in advanced melanoma // New England Journal of Medicine. – 2019. – V. 381. – №. 16. – P. 1535-1546. [3] Pollack L. A. et al. Melanoma survival in the United States, 1992 to 2005 // Journal of the American Academy of Dermatology. – 2011. – V. 65. – №. 5. – P. S78. e1-S78. e10. [4] Vétizou M. et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota // Science. – 2015. – V. 350. – №. 6264. – P. 1079-1084. [5] Matson V. et al. The commensal microbiome is associated with anti–PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients // Science. – 2018. – V. 359. – №. 6371. – P. 104-108. [6] Gopalakrishnan V. et al. Gut microbiome modulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients // Science. – 2018. – V. 359. – №. 6371. – P. 97-103. [7] Routy B. et al. The gut microbiota influences anticancer immunosurveillance and general health // Nature Reviews Clinical Oncology. – 2018. – V. 15. – №. 6. – P. 382-396. [8] Frankel A. E., Frankel E. P. Melanoma metamorphoses: advances in biology and therapy // J Cancer Sci Ther. – 2017. – V. 9. – P. 325-335. [9] Sivan A. et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti–PD-L1 efficacy // Science. – 2015. – V. 350. – №. 6264. – P. 1084-1089. [10] Pierrard J., Seront E. Impact of the gut microbiome on immune checkpoint inhibitor efficacy—a systematic review // Current Oncology. – 2019. – V. 26. – №. 6. – P. 395-403. [11] Baruch E. N. et al. Fecal microbiota transplant promotes response in immunotherapy-refractory melanoma patients // Science. – 2021. – V. 371. – №. 6529. – P. 602-609. [12] Davar D. et al. Fecal microbiota transplant overcomes resistance to anti–PD-1 therapy in melanoma patients // Science. – 2021. – V. 371. – №. 6529. – P. 595-602.

Ожидаемые результаты
1. В ходе работы будут выявлены таксономические и функциональные биомаркеры микробиоты кишечника значимо различающиеся онкологических пациентов с различным ответом на иммунотерапию. Данный шаг будет осуществлен с использованием данных из открытых источников (например NCBI Sequence Read Archive). Мы планируем выявить биомаркеры воспроизводимые во всех добавленных в анализ исследованиях, которые бы могли быть использованы в предсказании ответа на иммунотерапию. Также мы планируем создание классификатора на основе алгоритмов машинного обучения и проверку гипотезы о возможном использовании структуры микробиоты кишечника для прогнозирования исхода иммунотерапии. Данный этап работы будет сфокусирован на пациентах с меланомой в связи с большим количеством накопленных данных в сравнении с другими видами опухолей. 2. Будет проведена in silico проверка гипотезы о универсальности выявленных биомаркеров для пациентов с меланомой для прогнозирования ответа на иммунотерапию при других видах злокачественных опухолей, например при немелкоклеточном раке легкого и раке шейки матки. 3. Будут определены участки ДНК, которые значимо различают группы пациентов с различным ответом на иммунотерапию. Получение таких последовательностей ДНК может быть полезным для дальнейшей проверки гипотезы о возможности разработки универсальных тест-систем для прогнозирования ответа на иммунотерапию рака, которые могут применяться в клинической практике. На данный момент в мире не существует решений, которые могли бы на основе структуры микробиоты прогнозировать исход иммунотерапии. Также стоит отметить, что существующие методы такого прогнозирования основанные на иммуногистохимии не нашли широкого применения в клинической практике ввиду трудоемкости и высокой стоимости. 4. Будет проведена экспериментальная проверка гипотезы о возможности редуцирования структуры микробиома кишечника человека до отдельных компонент, вовлеченных в процесс положительного ответа на иммунотерапию злокачественных опухолей с использованием модельных животных. Таким образом, выявленные на предыдущих этапах работы биомаркеры, ассоциированные с положительным ответом на иммунотерапию, будут испытаны в условиях, близких к реальному трансляционному исследованию. Стоит отметить, что на данный момент в мире не существует одобренной в медицинской практике схемы модуляции ответа на иммунотерапию у онкологических пациентов. Таким образом, в данном исследовании планируется использовать общемировые современные концепции, а именно методы вычислительной и трансляционной медицины для разработки технологий прогнозирования и модулирования ответа на иммунотерапию у пациентов с онкологическими заболеваниями.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---