КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер 19-79-10212

НазваниеМультиспектральные методы контроля процесса криодеструкции биологических тканей на основе использования сапфировых аппликаторов

РуководительДолганова Ирина Николаевна, Кандидат технических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт физики твердого тела имени Ю.А. Осипьяна Российской академии наук, Московская обл

Период выполнения при поддержке РНФ

07.2022 - 06.2024

Конкурс Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по мероприятию «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными (41).

Область знания, основной код классификатора 09 - Инженерные науки, 09-609 - Автоматизированные комплексы для биологии и медицины

Ключевые словаКриохирургия; криоаппликаторы и криозонды; поверхностная и внутритканевая криодеструкция; профилированные кристаллы сапфира; оптические методы визуализации; упругое светорассеяние в биологических тканях

Код ГРНТИ29.03.31

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Одним из методов разрушения патологических и аномальных участков биологических тканей, в том числе злокачественных новообразований, является их криодеструкция за счет использования низкотемпературного воздействия, которое сопровождается заморозкой ткани и последующим образованием некроза. Криодеструкция предполагает использование специальных охлаждаемых инструментов (криоаппликаторов и криозондов), контактирующих с тканью, а также осуществление контроля процесса за счет визуализации границ области заморозки или за счет анализа температуры в различных точках ткани. Контроль за зоной воздействия необходим для предотвращения разрушения окружающих тканей и для обеспечения полной заморозки требуемой области. В современной криохирургии он осуществляется с помощью дополнительных методов и оборудования (магнитно-резонансной и компьютерной томографии, использования ультразвукового имиджинга, термометрии ткани и инструмента). С одной стороны, эти методы усложняют проведение процедуры и повышают ее стоимость, с другой стороны, не позволяют оценить эффективность криовоздействия, поскольку не дают информацию об изменении состояния ткани (возникновение некроза, отека и состояний, приводящих впоследствии к некрозу) в процессе и после применения холода. Поэтому проблема контроля процесса криодеструкции и анализ изменений состояния и структуры биологической ткани в процессе воздействия является актуальной для современных методов криохирургии. Для решения указанной проблемы предлагается использовать методы оптической диагностики в комбинации с криоаппликаторами на основе профилированных кристаллов сапфира. В ходе выполнения Проекта 2019 было показано, что наиболее перспективным оптическим методом для мониторинга криодеструкции является анализ диффузно рассеянного излучения с пространственным разделением положений источника и детектора. Применение такого подхода для оценки глубины промерзания ткани успешно продемонстрировано в результате выполнения Проекта 2019. Однако, определение поглощающих и рассеивающих свойств среды, диэлектрических параметров, которые можно реализовать с помощью данного метода и решения обратной задачи, открывают новые возможности по контролю состояния ткани в процессе криодеструкции. Преимуществами такого подхода является неинвазивность диагностики и возможность проведения анализа с использованием только аппликатора непосредственно в области контакта. Эту возможность обеспечивают сапфировые аппликаторы, прозрачные для оптического излучения и соответствующие всем требованиям, предъявляемым к инструментам для криохирургии. Такой подход позволяет разработать компактные инструменты, которые совмещают функцию криовоздействия, мониторинг глубины промерзания ткани и контроль ее состояния. Целью проекта является разработка метода мониторинга процесса криодеструкции и анализа изменений состояния и структуры биологической ткани в процессе воздействия и непосредственно после него с помощью криоаппликаторов на основе профилированных кристаллов сапфира. Ее достижение предполагает решение ряда теоретических, технических и экспериментальных задач и включает работы в направлениях: 1) разработки метода исследования и оценки изменений оптических свойств тканей, происходящих в процессе и по завершении приложения к ним низких температур, на основе сапфирового аппликатора с функцией оптического мониторинга; 2) разработки конструкции и электронной оснастки сапфирового аппликатора с оптическим мониторингом процесса криодеструкции и состояния объекта. Решение задач Проекта позволит повысить управляемость метода криодеструкции и криохирургии в целом, поскольку позволит не только определять глубину промерзания, но и эффективность приложения низких температур с помощью одного инструмента. Результаты проекта в виде метода мониторинга состояния ткани и криоаппликатора, реализующего этот метод, будут способствовать развитию криохирургии и более широкому применению ее методов в клинической практике.

Ожидаемые результаты
В результате решения задач в рамках обозначенных направлений будут получены научные результаты, включающие новые методы и инструменты для проведения и мониторинга процесса криодеструкции биологических тканей. 1. В направлении разработки метода исследования и оценки изменений оптических свойств тканей, происходящих в процессе и по завершении приложения к ним низких температур, на основе сапфирового аппликатора с функцией оптического мониторинга планируется получить следующие результаты: 1.1. Будет определена связь оптических параметров тканей с их некрозом, образованным в результате кридеструкции. 1.2. На основе метода численного решения уравнения переноса излучения будет получена оценка диффузно рассеянного излучения в условиях наличия областей некроза, отека, частичной заморозки и других неоднородностей. 1.3. Будет разработан алгоритм определения наличия или отсутствия некроза, а также обратимых и необратимых изменений в тканях по регистрируемым значениям интенсивности диффузно рассеянного излучения. 1.4. Будет разработан метод оптического мониторинга состояния ткани в процессе криодеструкции с помощью сапфировых аппликаторов. 2. В направлении разработки конструкции и электронной оснастки сапфирового аппликатора с оптическим мониторингом процесса криодеструкции и состояния объекта планируется получить следующие результаты: 2.1. Будет разработана принципиальная схема оптико-электронного модуля аппликатора для мониторинга процесса криодеструкции, а также получены характеристики основных узлов. 2.2. Будет создана и протестирована программа для управления оптико-электронным модулем для автоматизации измерений интенсивности диффузно рассеянного излучения с помощью сапфирового криоаппликатора. 2.3. Будет разработан экспериментальный образец криоаппликатора для мониторинга состояния ткани в процессе криодеструкции. 2.4. Будет разработан и апробирован алгоритм и его программная реализация для обработки регистрируемых сигналов оптического отклика анализируемой среды. НАУЧНАЯ ЗНАЧИМОСТЬ И НОВИЗНА ЗАЯВЛЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ В результате выполнения Проекта 2019 было проведено сравнение различных методов исследования биологических тканей на основе оптического излучения с точки зрения их применимости и эффективности для анализа глубины промерзания тканей в процессе их криодеструкции. Разработанный метод анализа диффузно рассеянного излучения при многоканальной реализации в комбинации с криоаппликатором на основе профилированного сапфира продемонстрировал наибольшую эффективность с точки зрения возможной глубины зондирования, быстродействия, а также возможности его реализации в виде компактной установки. Более того, данный метод мониторинга можно реализовать непосредственно с помощью криоаппликатора, если в качестве него использовать специально разработанные аппликаторы на основе профилированных кристаллов сапфира. При этом альтернативные методы мониторинга процесса криодеструкции на основе магнитно-резонансной и компьютерной томографии, ультразвуковой визуализации и термометрии, которые применяются в настоящее время [1-10] уступают разработанному методу, поскольку требуют использования дополнительных датчиков, дорогостоящего оснащения медицинских учреждений, использование дополнительного персонала, а также не всегда обеспечивают нужную точность визуализации айсбола (ледяного шара). Как показали результаты Проекта 2019, актуальны несколько направлений развития и модификации данного метода, которые и будут рассмотрены в Проекте 2022. Во-первых, как известно, эффективность криодеструкции как метода разрушения аномальных участков ткани зависит от области формирования крионекроза, которая должна включать полностью патологический участок и максимально не затрагивать окружающие интактные ткани [11-16]. При этом процесс формирования крионекроза в настоящее время не контролируется, а все применяющиеся методы мониторинга криодеструкции подразумевают лишь визуализацию границ области айсбола [11,17]. Часто такой визуализации бывает не достаточно, поскольку на образование крионекроза влияет не только объем замороженной ткани, но и скорость роста айсбола, величина которой которой зависит от конкретных особенностей ткани. Оценка эффективности криодеструкции либо может включать инвазивный гистологический анализ ex vivo, либо визуализацию последствий образования айсбола через некоторое время (дни и недели). В то же время, в процессе воздействия низких температур происходит ряд изменений в ткани: образование льда в межклеточном и внутриклеточном пространстве, отека, изменения содержания воды и размеров клеток и др. Эти изменения непосредственно влияют на оптические параметры среды – показатель преломления, коэффициенты поглощения и рассеяния, параметр анизотропии рассеяния [18]. Анализ диффузно рассеянного излучения позволяет проводить оценку не только глубины замороженного слоя, но и изменения оптических параметров среды [19-21]. Поэтому на его основе можно разработать метод мониторинга состояния ткани, определив набор маркеров для оценки изменений и реализовав их измерение в процессе криоаппликации. Таким образом, будет разработан новый неинвазивный метод мониторинга состояния ткани, который будет способствовать повышению управляемости метода криодеструкции и криохирургии в целом, поскольку позволит не только определять глубину промерзания, но и эффективность приложения низких температур. Стоит также отметить новизну результатов в области связи оптических параметров среды с возникающим в ней крионекрозом (оптические маркеры крионекроза), которые могут лечь в основу других методов и подходов для медицинской диагностики и терапии, а также использованы в исследовательских и прикладных целях. Во-вторых, существует возможность модификации использованной в Проекте 2019 схемы для реализации метода мониторинга криодеструкции. Переход к стационарному режиму, при котором не используется модуляция источника в области МГц частот, позволит существенно упростить оптико-электронную оснастку, отказаться от использования системы Oxiplex TS (ISS), сохраняя возможность анализа оптических параметров среды на основе регистрации интенсивности диффузно рассеянного отклика среды [19]. Разработка альтернативной схемы и ее реализация в комбинации с сапфировым криоаппликатором позволит не только сократить стоимость криоаппликатора в целом, но и приблизит разработанный метод и инструмент к созданию прототипа, доклиническим и клиническим исследованиям с последующим внедрением в практику. Отдельно стоит отметить, что разрабатываемая схема сможет найти свое применение и в других задачах, в основе которых лежит метод анализа диффузно рассеянного отклика среды. Использование сапфира в качестве материала для аппликатора определяет не только возможность проведения измерений оптических параметров непосредственно через контактную поверхность аппликатора, но и значительно улучшает эксплуатационные характеристики инструмента, поскольку сапфир по сравнению с металлическими аппликаторами обладает большей механической прочностью, химической и термической стойкостью, обеспечивает при прочих равных условиях более низкие температуры ткани и большую скорость охлаждения [22]. В итоге будет разработан экспериментальный образец нового медицинского инструмента для криохирургии, возможности которого будут превосходить существующие аналоги. ВОЗМОЖНОСТЬ ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ В результате выполнения Проекта 2022 будет изготовлен прототип криоаппликатора на основе профилированного кристалла сапфира, который в перспективе может способствовать решению важных проблем современных методов криохирургии и повысить их эффективность и дальнейшее внедрение в практику. Результаты Проекта позволят приблизить разработку сапфировых криоаппликаторов к исследованиям в условиях клиники, их дальнейшей сертификации. Создание альтернативной схемы для реализации измерений диффузно рассеянного отклика среды может быть использована не только для анализа процесса криодеструкции тканей, но и иметь более широкое применение для целей разработки методов оптической диагностики злокачественных новообразований. Это подтверждает практическую и социальную значимость проекта. ПРЕДПОСЫЛКИ УСПЕШНОЙ РЕАЛИЗАЦИИ ПРОЕКТА Задачи проекта носят междисциплинарный характер, поэтому коллектив исполнителей включает специалистов в области физики, технических наук, биологии и медицины. Молодежный коллектив имеет опыт опубликования работ в высокорейтинговых изданиях из перечня Q1 и Q2 по данным Web of Science / Scopus, в том числе 4 научные статьи в журналах из перечня Q1 были опубликованы в результате выполнения Проекта 2019 [23-26], одна работа подготовлена и находится на рассмотрении [27]. Результаты проекта будут соответствовать современному мировому уровню в рассматриваемой области знаний. [1] R. C. Ward, A. P. Lourenco, M. B. Mainiero, American Journal of Roentgenology 2019, 213, 3 716. [2] I. G. Berim, A. I. Saeed, A. Awab,et al. Journal of Bronchology & Interventional Pulmonology 2017, 24, 2 170. [3] M. Ahmed, J. Weinstein, J. Hussain, et al. Cardio Vascular and Interventional Radiology 2018, 41 298. [4] J. Tokuda, L. Chauvin, B. Ninni, T. Kato, F. King, K. Tuncali, N. Hata, Physics in Medicine & Biology 2018, 63, 8 085010. [5] K. Zhou, Z. Zhang, M. Figini, et al. Am. J. Transl. Res. 2018, 10, 5 1531. [6] J. Pohlan, W. Kress, K.-G. Hermann, et al. Journal of Computer Assisted Tomography 2020, 44, 5 744. [7] Y. Yang, Y. Li, Y. Wu, et al. Cryobiology 2020, 92 203. [8] I. Jankovic, F. R. Poulsen, C. B. Pedersen, et al., Scientific Reports 2022, 12 1977. [9] W. Fan, L. Niu, Y. Wang, et al. Oncotarget 2016, 7, 27 42639. [10] T. Tokiwa, L. Zimin, H. Ishiguro, et al. IEEE Transactions on Biomedical Engineering 2019, 66, 11 3168. [11] А.В. Шакуров и др., “Предпосылки для создания нового поколения криохирургического оборудования,” Современные технологии в медицине 2017, 9, 2 178-189. [12] J. G. Baust, A. A. Gage, BJU International 2005, 95, 9 1187. [13] A. A. Gage, J. Baust, Cryobiology 1998, 37, 3 171. [14] A. Gage, J. Baust, J. Baust, Cryobiology 2009, 59, 3 229. [15] K. F. Chu, D. E. Dupuy, Nature Reviews Cancer 2014, 14, 3 199. [16] F. Yuan, G. Zhao, F. Panhwar, Oncotarget 2017, 8, 54 92561. [17] N. N. Korpan, editor, Basics of Cryosurgery, Springer, Vienna, 2001 [18] V. V. Tuchin. Tissue Optics: Light Scattering Methods and Instruments for Medical Diagnostics, 3rd ed., vol. PM 254. Bellingham: SPIE Press; 2015. [19] B. Hallacoglu, A. Sassaroli, S. Fantini, PLOS ONE 2013, 8, 5 1. [20] S. Fantini, M. A. Franceschini, E. Gratton, J. Opt. Soc. Am. B 1994, 11, 10 2128. [21] S. Y. Lee, C. Zheng, R. Brothers, E. M. Buckley, Biomed. Opt. Express 2019, 10, 10 5362. [22] G. Katyba, K. Zaytsev, I. Dolganova, et al. Progress in Crystal Growth and Characterization of Materials 2018, 64, 4 133. [23] A.K. Zotov, A.A. Gavdush, G.M. Katyba, et al., Journal of Biomedical Optics 2021, 24, 4 043003. [24] G.M. Katyba, K.I. Zaytsev, I.N. Dolganova, et al., Progress in Crystal Growth and Characterization of Materials 2021, 67, 100523. [25] I.N. Dolganova, D.A. Varvina, I.A. Shikunova, et al. Lasers in Surgery and Medicine 2022, 54, 4 611-622. [26] I.N. Dolganova, I.A. Shikunova, A.K. Zotov, et al., Journal of Biophotonics 2020, 13, 10 e202000164. [27] I.N. Dolganova, A.K. Zotov, L.P. Safonova, I.V. Reshetov, K.I. Zaytsev, V.N. Kurlov, “Feasibility test of a sapphire cryoprobe with optical monitoring of tissue freezing,” Advanced Optical Materials, 2022 submitted.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---