КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 23-11-00116
НазваниеМатематические модели и методы мультифизического описания и анализа иммунной системы в норме и при инфекционных заболеваниях
РуководительБочаров Геннадий Алексеевич, Доктор физико-математических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт вычислительной математики им. Г.И. Марчука Российской академии наук, г Москва
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2023 г. - 2025 г. |
Конкурс№80 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».
Область знания, основной код классификатора 01 - Математика, информатика и науки о системах, 01-205 - Математические модели в науках о живом
Ключевые словаМатематическое моделирование, иммунная система, клеточные ансамбли, регуляторные сети, внутриклеточная регуляция, эволюционная динамика, информационная сложность, инфекционные заболевания
Код ГРНТИ27.35.43
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Современная иммунология, при анализе механизмов инфекционных заболеваний человека, в основе которых лежат процессы реагирования иммунной системы, и решении задачи прогнозирования их динамики сталкивается целым рядом фундаментальных проблем. К ним относятся - высокая размерность пространства состояний системы, многовариантность режимов динамики патологических процессов, нелинейность регуляторных сетей, гетерогенность и вариабельность популяций клеток врожденного и адаптивного иммунитета. Их решение связано с разработкой и применением математических и компьютерных инструментов моделирования иммунных процессов, сочетающих информативность механистического подхода с производительностью методов машинного обучения. Это позволит перейти к количественному мульти-физическому описанию динамики иммунной системы в пространстве разнообразных физических и фенотипических признаков, причинно-следственному анализу патологических процессов и максимально точному прогнозированию реакции системы на многокомпонентные терапевтические воздействии.
Целью данного проекта является разработка новых классов математических моделей и методов для реализации мульти-физического описания и анализа закономерностей функционирования иммунной системы в норме и при инфекционных заболеваниях. Для построения математических моделей, отвечающих требованиям современного уровня исследований в области иммунологии, будут использоваться системы с распределенными параметрами в пространстве фенотипических признаков (например, аффинитет/авидность рецепторов) и физических характеристик, сетевые модели взаимодействия клеточных ансамблей, структурные модули внутриклеточной регуляции. Принципиально новыми элементами моделирования и анализа будут (1) использование методов эволюционной динамики на адаптивных ландшафтах для описания связности популяций клеток иммунной системы и клонального репертуара под действием случайного антигенного форсинга, (2) формирование ландшафтов приспособленности для оценивания информационно-энтропийных характеристик системы и прогнозирования изменения её сложности и системной эффективности, (3) описание иерархической организации регуляторных процессов и (4) применение алгоритмов мета-анализа для калибровки процессов, описываемых в моделях. Программная реализация моделей будет базироваться на разработке высокопроизводительных методов и эффективных алгоритмов решения широкого спектра задач компьютерного моделирования. В их числе - численное исследование траекторий динамики детерминистических, стохастических и гибридных моделей мульти-физических процессов иммунных реакций, пространственно-временное моделирование эволюции структур иммунной системы, ассимиляция экспериментальных и клинических данных, анализ чувствительности и идентификация регуляторных контуров различного уровня детализации, решение задач прогнозирования динамики инфекционных заболеваний и оптимального управления патологическими состояниями. Для параметризации в моделях причинно-следственных отношений между компонентами иммунной системы будут использоваться результаты мульти-физических и мульти-омиксных исследований инфекционных заболеваний (ВИЧ-1, вирусный гепатит, SARS-CoV-2 и экспериментальной вирусной инфекции ВЛХМ). Выполнение задач данного междисциплинарного проекта предполагает взаимодействие исследователей, работающих в области математического моделирования, математической иммунологии, вычислительной математики, иммунологии в кооперации с исследователями из Университета имени Помпеу Фабры (г. Барселона).
Ожидаемые результаты
Фундаментальным результатом реализации проекта будет формирование новых подходов к моделированию функционирования иммунной системы человека и экспериментальных животных и методов анализа её «сложности». Будут разработаны новые классы математических и компьютерных моделей, описывающих сетевую и репертуарную структуры, иерархическую регуляцию и эволюционную динамику иммунных процессов в норме и при инфекционных заболеваниях. Отличительной особенностью математического описания иммунной системы будут: (а) интегративное мульти-физическое рассмотрение иммунных реакций (физические, молекулярно-биологические и клеточно-популяционные процессы), (б) рассмотрение широкого спектра реакций врожденного и адаптивного иммунитета на изменение антигенного гомеостаза с учетом гетерогенности клеточных ансамблей и вариабельности иммунного репертуара в ходе прижизненного антигенного форсинга с использованием методов эволюционной динамики, (в) выделение топологической структуры клеточных и молекулярных сетей регуляции в норме и при инфекционных заболеваниях, (г) использование систем уравнений с распределенными параметрами в пространстве фенотипических и физических признаков, (д) разработка параметрических вычислительных моделей органов иммунной и лимфатической систем, (е) идентификация законов регуляции иммунных процессов как элементов иерархической децентрализованной системы автоматического регулирования и (ж) развитие методов макроскопического описания поведения иммунной системы с использованием категорий приспособленности и адаптивного ландшафта приспособленности.
Компоненты математического описания сложности иммунной системы будут формироваться на основе моделирования различных режимов динамики следующих инфекционных заболеваний: коронавирусная инфекция человека SARS-CoV-2, вирусный гепатит В, ВИЧ-1 и экспериментальных вирусных инфекций. Трансляционные исследования по данному проекту позволят получить новые знания о механизмах патогенеза неблагоприятных форм развития заболеваний и, соответственно, проектировать инновационные пациент-ориентированные терапевтические воздействия мультимодальной природы, включая коррекцию внутриклеточных сигнальных путей, модуляцию фенотипического состояния клеток (эпигенетика и ремоделирование хроматина) и изменение структуры клеточных сетей с выраженным мультипликативным эффектом.
Мультифизическое моделирование иммунной системы с подобной степенью отражения характеристик сложности иммунных процессов на основе современных математических и цифровых технологий с прямым внедрением в практику экспериментальной иммунологии является принципиально новым подходом в мировых исследованиях по математической иммунологии. В целом, будет создан уникальный аналитический инструмент математического описания, анализа и прогнозирования реакций иммунной системы и эволюции клонального репертуара на возмущение антигенного гомеостаза различной природы, как в краткосрочной перспективе, так и на длительном горизонте эволюционной адаптации, интегрирующий знания об онтологии иммунных реакций, алгебре иммунных процессов и топологии регуляторных контуров (мотивов), определяющих фенотипическое состояние компонент иммунной системы.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Выполнен анализ современных представлений о закономерностях функционирования иммунной системы. Выделены важнейшие характеристики природы разнообразия в иммунной системе по физическим, генетическим и фенотипическим параметрам (признакам). Определены возможности использования аппарата алгебры процессов для построения сложных моделей иммунной динамики. Предложена общая форма системы уравнений модели совместной динамики множества патогенов и лимфоцитарных клонов распределённых по положению в организме, в пространствах антигенных признаков и рецепторов лимфоцитов, соответственно. Проведен анализ различных характеристик, которые используются доля определения эффективности функционирования иммунной системы.
Разработан новый подход к моделированию эволюции клонального репертуара иммунной системы, на основе ансамблевой динамики случайных траекторий реализации эволюционного процесса с использованием аппарата уравнений Фейнмана-Каца-Колмогорова и методов Гамильтона-Якоби-Беллмана. В рамках предложенной модели рассматриваются множества (категории) антигенов, участвующих в процессах формирования рецепторного репертуара, представленные в форме гауссовских случайных процессов, каждый их которых порождается стохастическим дифференциальным уравнением. В рамках модели клональный репертуар иммунной системы формируется для достижения минимума математического ожидания некоторой метрики (L2-норма) невязки характеристик спектра клонов и антигенов (эффективности клонального репертуара). Решение задачи поиска управляющих функций для формирования иммунного репертуара, осуществляется с помощью уравнения Гамильтона-Якоби- Беллмана. Получено решение в явном виде. Получена аналитическая оценка математического ожидания для уменьшения размера популяции антигенов вследствие клональной адаптации иммунного репертуара, которую можно рассматривать как обобщенную характеристику эффективности (фитнеса) иммунной системы в рамках данного подхода.
В задачах моделирования эволюционной динамики клонов лимфоцитов иммунной системы важным компонентом являются свойства ландшафта приспособленности, отражающего структуру антигенного форсинга. Описание его изменения может быть представлено в виде произведения случайных матриц, которые определяют динамику функции плотности распределения популяции по генотипам. Были изучены свойства произведения случайных матриц при наличии корреляции между последовательными стадиями эволюции. Установлена структура фазового пространства модели, относящейся к категории Марковских моделей со скрытыми параметрами.
Разработана и калибрована математическая модель размножения вирусами лимфоцитарного хориоменингита (ВЛХМ) в зараженной клетке. Путем исследования чувствительности модели определены потенциальные мишени для разработки антивирусных препаратов. Построена расширенная версия математической модели, описывающей кинетику острой инфекции ВЛХМ, в частности, добавлены уравнения, отражающие жизненный цикл популяций истощенных клеток CD8+ Т-лимфоцитов. Проведена систематизация данных об иерархической организации иммунной системы и механизмов контроля над инфекцией посредством процессов истощения иммунных клеток при хронической инфекции вирусами лимфоцитарного хориоменингита мышей. Получены данные о динамике объема, плотности и структурной организации селезенки мышей и распределения концентрации вирусов в селезенке при острой и хронической инфекции ВЛХМ. Разработан подход для построения геометрических моделей поверхностей структур селезенки на основе исходных данных флуоресцентной микроскопии светового листа оптически очищенной селезенки. Получены данные о численностях трех субпопуляций ВЛХМ-специфичных лимфоцитов в селезенке хронически инфицированных мышей и получены предварительные оценки кинетических параметров скоростей пролиферации и дифференцировки этих клеток на основе предположения о стационарном характере процессов в хроническом состоянии.
Построена непрерывно-дискретная стохастическая модель, описывающая развитие ВИЧ-1 инфекции в отдельно взятом лимфоузле в начальный период после заражения здорового индивидуума. Переменными модели являются целочисленные случайные величины, отражающие количество зараженных CD4+ Т-лимфоцитов и вирусных частиц в текущий момент времени, и наборы уникальных типов зараженных CD4+ Т-лимфоцитов, учитывающих предысторию формирования популяций этих клеток. Предыстория формирования популяций указанных клеток обусловлена использованием законов распределения длительностей пребывания клеток в некоторых стадиях своего развития, отличных от экспоненциального или геометрического. Разработаны вычислительный алгоритм и моделирующая программа, основанные на методе Монте-Карло, и проведены численные эксперименты по изучению режимов динамики ВИЧ-1 инфекции.
Построена детерминистическая математическая модель, описывающая начальный этап развития ВИЧ-1 инфекции в отдельно взятом лимфоузле инфицированного индивидуума. Переменными модели являются численности популяций незрелых и зрелых вирусных частиц, CD4+ Т-лимфоцитов и антиген-презентирующих клеток. Для построения модели использована нелинейная высоко-размерная система дифференциальных уравнений с запаздыванием, дополненная начальными данными. Показана корректность модели. Исследована устойчивость положения равновесия, интерпретируемого как отсутствие ВИЧ-1 инфекции в лимфоузле. Проведены и систематизированы с точки зрения режимов развития инфекции результаты численного моделирования при вариации начальных данных и некоторых параметров модели.
Разработаны и программно реализованы на языке С++ с использованием технологии OpenMP: (1) алгоритм моделирования индивидуальной клеточной динамики для решения задач миграции и взаимодействия популяций клеток в плотно заполненных областях органов иммунной системы мыши и человека; (2) алгоритм формирования сети кровеносных сосудов в областях произвольной формы для моделирования селезенки мыши с дискретизацией рабочей зоны воксельными структурами размером порядка 100 микрон (с возможностью уменьшения шага дискретизации для формирования более мелких капилляров).
Для оценивания параметров пролиферации и гибели лимфоцитов при антигенной стимуляции по данным проточной цитофлуориметрии построен алгоритм предобработки и декомпозиции гистограмм CFSE на гауссианы, соответствующие отдельным поколениям клеток. Реализованы модели деления и гибели клеток с учётом и без учёта задержки деления на языке Python, алгоритм оценки параметров этих моделей на основе численностей клеток, полученных при декомпозиции гистограмм CFSE. Получены оценки кинетических параметров для регуляторных Т-лимфоцитов и клеток-респондеров, выделенных из спленоцитов мыши, при различных режимах стимуляции и активации.
Подготовлены уникальные наборы данных из лаборатории биологии инфекций (основной исполнитель проекта проф. Др. Майерханс, УПФ, Барселона, Испания) о динамике объема, плотности и структурной организации селезенки мышей при экспериментальной острой и хронической инфекции ВЛХМ, кинетике Т-клеточного иммунного ответа, реакции системы интерферона при экспериментальной инфекции ВЛХМ. Были исследованы процессы, определяющие развитие экспериментальной инфекции ВЛХМ по острому или хроническому пути. Было установлено, что ранняя динамика ответа интерферона первого типа (IFN-I) является отличительной чертой между обеими формами инфекции. В случае острой инфекции имеет место двух-волновой ответ IFN-I, а при хронической инфекции генерируется одно волновой ответ. Установлено, что основной причиной такого развития является временная разница в опосредованном CD8+ Т-клетками уничтожении CD169+ макрофагов маргинальной зоны селезенки.
Публикации
1. Бочаров Г.А., Гребенников Д.С., Савинков Р.С. Multiphysics modelling of immune processes using distributed parameter systems Russian Journal of Numerical Analysis and Mathematical Modelling, vol. 38, no. 5, 2023, pp. 279-292 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1515/rnam-2023-0021
2. Валентина Казелла, Ева Доменьо-Вилья, Анна Эстеве-Кодина, Мирейя Педрагоса, Паула Себоллада Рика, Энрик Видаль, Иван Де ла Рубиа, Кристина Лопес-Родригес, Геннадий Бочаров, Хорди Аргилагет, Андреас Мaйерханс Differential kinetics of splenic CD169+ macrophage death is one underlying cause of virus infection fate regulation Cell Death & Disease, - (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1038/s41419-023-06374-y
3. Минео Х., Суворов В., Саакян Д.Б. Investigation of the Product of Random Matrices and Related Evolution Models Mathematics (MDPI), 11, no. 15: 3430 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/math11153430
4. Перцев Н.В., Логинов К.К. Стохастическое моделирование в иммунологии на основе стадия-зависимой структуры с немарковскими ограничениями для динамики отдельных клеток и патогенов Математическая биология и биоинформатика, Том 18, номер 2, стр. 543-567 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.17537/2023.18.543
5. Сергеева Ю.Д., Гребенников Д.С., Казелла В., Себоллада Рика П., Мейерханс А.Ф., Бочаров Г.А. Mathematical Model Predicting the Kinetics of Intracellular LCMV Replication Mathematics (MDPI), 11, no. 21: 4454 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/math11214454
6. Бочаров Г.А., Гребенников Д.С., Желткова В.В., Савинков Р.С. Математическое моделирование иммунной системы: мульти-физический подход к описанию структуры и функционирования Сборник статей III Всероссийской конференции с международным участием, стр. 8-10. Издательство: Петрозаводск : МЦНП «НОВАЯ НАУКА», 2023. — 120 с. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.46916/20112023-978-5-00215-130-1