КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 23-13-00115

НазваниеДифункционализированные азирины как основа новой стратегии синтеза азотистых гетероциклов и ациклических билдинг-блоков

РуководительНовиков Михаил Сергеевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет", г Санкт-Петербург

Период выполнения при поддержке РНФ 2023 г. - 2025 г. 

Конкурс№80 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаорганический синтез, механизмы реакций, гетероциклизации, гетероциклы, азирины, азолы, карбеноиды, диазосоединения

Код ГРНТИ31.21.18, 31.21.19, 31.21.27

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на разработку новых методов получения азотистых гетероциклов, представляющих интерес для разработки эффективных лекарственных средств и новых материалов, а также на поиск новых гибких ациклических азотсодержащих синтетических блоков как удобных инструментов для гетероциклического синтеза. В качестве синтетической платформы, которая смогла бы обеспечить продвижение в достижении этих целей, выбран класс дифункционализированных 2Н-азиринов (ДФА), трехчленных ненасыщенных N-гетероциклов с функциональными группами, непосредственно присоединенными к кольцу. Азиринам как никому подходит термин «молекулярные трансформеры» из-за их уникальной способности селективно раскрываться по любой из трех связей трехчленного цикла и создавать большое разнообразие одно-, двух- и трехатомных синтонов, применяемых в сборке новых циклических и ациклических азотсодержащих молекул. Ключевой особенностью (ДФА) является их способность переключать раскрытие цикла с одной связи кольца на другую при очень незначительных, но хорошо контролируемых изменениях реакционных условий, иногда даже в рамках одной и той же реакции. Это в корне отличает их от других азиринов, для смены направления разрыва кольца которых требуются кардинальные изменения условий реакции, например, переход от металлокатализа к фотоактивации, что практически никогда не приводит к одинаково удовлетворительным результатам. Для понимания того, как правильно и эффективно контролировать реакционную способность ДФА, используя рычаги электронного влияния двух функциональных групп, как своего рода направляющих и стереоконтролирующих факторов разрыва трехчленного кольца, и условий реакции, необходим обширный набор этих соединений. Поэтому часть исследований направлена на разработку методов синтеза новых ДФА, содержащих при атоме С2 различные карбонилсодержащие группы, азолиевые, иминиевые, гетерокумуленовые и фосфорсодержащие группы, амино и циано группу, а также непредельные углерод-углеродные фрагменты. Исследование синтетического потенциала ДФА будет сфокусировано на поиске новых полезных трансформаций, позволяющих а) синтезировать ценные полифункциональные синтетические блоки, образующиеся при раскрытии азиринового цикла и б) синтезировать новые высоко функционализированные 4-6-членные гетероциклы, образующиеся при расширении азиринового цикла. Будет разрабатываться стратегия синтеза высокофункционализированных пиррольных и пиридиновых производных на основе полученных из ДФА стабилизированных азааллильных анионов - новых гибких синтетических блоков с полезными уходящими группами, проявляющих активность в конструктивных реакциях. Использование ДФА в качестве предшественников азаполиеновых синтетических блоков открывает доступ к уникальным 2-азабута-1,3-диенам с радикал-чувствительными сульфанильными и селанильными функциональными группами для реализации нового типа реакций - радикальных циклизации полностью сопряженных азаполиенов. Некоторые из запланированных к исследованию новых реакций должны реализовываться через принципиально новые для азириновой и азаполиеновой химии реакционноспособные интермедиаты, такие как азиринсодержащие N-гетероциклические карбены и азаполиенильные радикалы. В этой части работы, помимо экспериментальных данных, предполагается привлечение результатов квантово-химических расчетов. Предлагаемые синтетические схемы на основе новой химии азиринов, азаполиенов и азааллильных анионов создаст фундамент для дизайна новых моно- и полициклических азотсодержащих систем, позволит разработать ряд методов получения ДФА, и разрешить ряд теоретических проблем, связанных с совместимостью напряженного азиринового цикла с заряженными заместителями и заместителями с карбеновыми центрами. Решение этих проблем создаст предпосылки для новых точек роста не только в химии азиринов, азаполиенов, но и в химии ряда реакционноспособных интермедиатов и многих гетероциклических систем.

Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта будет разработан ряд новых подходов к синтезу такого малодоступного класса соединений, как дифункционализированные азирины. На основе исследования их свойств и изучения влияния разнообразных функциональных групп на прочность всех связей напряженного цикла при разных реакционных условиях будет создана общая концепция их рационального использования в двух областях: для синтеза ценных полифункциональных синтетических блоков, которые формируются при раскрытии азиринового цикла, и синтеза новых высоко функционализированных 4‒6-членных гетероциклов, образующихся вследствие расширения азиринового цикла. Впервые будут получены азирины с такими функционально значимыми заместителями, как электроноизбыточные ароматические циклоиммониевые заместители (азолиевые) заместители, а также гетерокумуленовые и селанилкарбонильные заместители, которые, обладая ортогональной реакционной способностью, открывают доступ к существенно более сложным и труднодоступным азириновым системам. Реакциями расширения азиринового цикла в дифункционализированных азиринах будут получены новые производные 1,4-диазина и 1,4-тиазина, их бензконденсированные аналоги, новые производные имидазола и ряда имидазоазолов. На основе производных 2-бромазирин-2-карбоновых кислот будут разработаны методики синтеза новых гибких ациклических синтетических блоков: солей азааллильных анионов и 2-азабутадиенов с радикал-чувствительными функциональными группами. Эти билдинг-блоки будут использованы для получения новых производных 1Н- и 2Н-пиррола, пиридина, а также новых электронодефицитных 2-азабутадиенов. С привлечением квантово-химических расчетов будут установлены механизмы термического расширения азолиевых циклов в азиринилазолиевых солях, NHC-медиируемого синтеза азолилазиринов из азиринилазолиевых солей, циклизации в ряду полностью сопряженных азаполиенов 3-оксопирролин-2-карбоксилаты и др. Решение этих синтетических и механистических проблем создаст хорошие предпосылки для новых точек роста не только в химии азиринов, азаполиенов, но и в химии ряда реакционноспособных интермедиатов и многих азотистых гетероциклических систем.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
На первом этапе проекта была разработана эффективная методика получения аналитически чистых азиринилтиазолиевых тетрафторборатных солей, которая была использована в синтезе серии солей из С3-замещенных азирин-2-карбоновых эфиров и тиазола. На основании экспериментальных данных и квантово-химических расчетов основно-катализируемого С-алкилирования тиазола по положению С2 2-бромазиринами предложен механизм реакции, включающий SN2’-замещение брома в азирине, депротонирование с образованием гетероциклического карбена и [2,3]-сигматропный сдвиг. Найдена новая реакция 2-бромазиринкарбоновых эфиров с оксазолом, приводящая к образованию замещенных пиразин-2-карбоновых эфиров. Найдена новая реакция 2-бромазиринкарбоновых эфиров с бензо[d]тиазолом, приводящая к образованию замещенных азириноконденсированных бензо[b][1,4]тиазинов. Cинтезирована серия неизвестных ранее 2-арилселанилкарбонилзамещенных азиринов. Показано, что использование стерически загруженных радикал-чувствительных арилселанилкарбонильных групп при атоме С2 азиринового субстрата обеспечивает высокие выходы синтеза из них и эфиров арилдиазоуксусных кислот в условиях родиевого катализа электронодефицитных 2-азабутадиенов. Найдены оптимальные условия для радикальной циклизации 4-арилселанилкарбонилзамещенных 2-азабутадиенов в 4-галогенпирролин-3-оны, позволяющие достигать почти количественного выхода продукта. Разработана удобная и надежная методика синтеза солей азааллильных анионов нового типа - стабильных цианированных азааллильных анионов, не требующая использования стадии хроматографической очистки. Методом квантово-химических расчетов был исследован механизм образования солей азааллильных анионов через цианид-инициируемое раскрытие трехчленного цикла в 2-галогеназирин-2-карбоновых эфирах. Показано, что реакция реализуется через домино-последовательность «SN2’-замещение/цианид-инициируемое раскрытие азиринового цикла/раскрытие азиридина/E,Z-изомеризация». Разработан эффективный одностадийный метод синтеза новых производных 2Н-пирролов из солей цианированных азааллильных анионов через их алкилирование фенацилгалогенидами. Разработана методика синтеза производных бензо[4,5]тиено[3,2-b]пиррола из метил гидроксибензотиофен-2-карбоксилата и 3-арилазиринов, которая обеспечивает высокие выходы продукта. Впервые реализован дивергентный селективный синтез азаиндолизинов ряда пиразоло[1,5-a]пиридина и имидазо[1,5-a]пиридина из одного и того же азиринового предшественника. Обе реакции реализуются в режиме изомеризации, направление которой переключается сменой разрывающейся азириновой связи, что обеспечивается переходом с медного катализа на инициацию хлороводородом. Этим методом синтезирована серия новых производных имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоновых кислот. Установлен механизм HCl-инициируемой изомеризации производных 2-(пиридин-2-ил)-2Н-азирин-2-карбоксилатов в производные имидазо[1,5-a]пиридин-1-карбоновых кислот, что позволило выявить структурные факторы снижающие эффективность изомеризации. По результатам этого исследования в этом году опубликована статья в журнале Organic Letters 2023, 25, 7165-7169; DOI: 10.1021/acs.orglett.3c02696 (https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.orglett.3c02696).

 

Публикации

1. Агафонова А.В., Голубев А.А., Сметанин И.А., Хлебников А.Ф., Спиридонова Д.В., Новиков М.С. Divergent Synthesis of Pyrazolo[1,5‑a]pyridines and Imidazo[1,5‑a]pyridines via Reagent-Controlled Cleavage of the C−N or C−C Azirine Bond in 2‑Pyridylazirines Organic Letters, 25, 39, 7165-7169 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1021/acs.orglett.3c02696