КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 23-13-00178
НазваниеКонтраст-реагенты для МРТ на основе дендримеров, целиком собранных из нитроксильных радикалов
РуководительКирилюк Игорь Анатольевич, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2023 г. - 2025 г. |
Конкурс№80 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений
Ключевые словаНитроксильные радикалы, спиновые метки, контрастирующие агенты, магнитно-резонансная томография
Код ГРНТИ31.21.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Магнитно-резонансная томография является весьма эффективным и широко используемым неинвазивным средством диагностики злокачественных новообразований, нейродегенеративных и сосудистых патологий. Тем не менее, чувствительности современного оборудования не всегда хватает для визуализации морфологических и функциональных различий между тканями, что затрудняет выявление патологий и определение их локализации. В таких случаях используют контраст-реагенты. Все допущенные до медицинского применения контраст-реагенты сделаны на основе токсичных тяжёлых металлов, главным образом, гадолиния.
Актуальность создания контраст-реагентов, не содержащих тяжёлых металлов, вызвана появившимися сведениями о токсических последствиях применения контраст-реагентов на основе гадолиния в медицинской диагностике, вызвавшими ограничения на применение этих препаратов со стороны Минздрава России (письмо № 20-3/1668 от 29.07.2021), Европейского медицинского агентства и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Работы по поиску замены гадолиниевым контраст-реагентам ведутся во многих лабораториях мира. Одно из перспективных направлений - цельно-органические контраст-реагенты на основе дендримерных и полимерных структур с включением нитроксильных радикалов. Все известные контраст-реагенты такого рода содержат невысокую массовую долю нитроксильного радикала – лишь как покрытие на внешней стороне дендримерной (или полимерной) структуры или как включения в полимерную матрицу. Кроме того, используемые авторами таких работ нитроксильные радикалы быстро восстанавливаются в неактивные диамагнитные продукты в живых тканях, поэтому химики вынуждены буквально «прятать» нитроксильные фрагменты в полимерной матрице, покрывать их цепочками полиэтиленгликоля или других полимеров, чтобы как-то увеличить время их жизни. Такое «разбавление» приводит к понижению плотности радикалов в структуре, уменьшению обменных взаимодействий и падению релаксивности контраст-реагента.
Авторами проекта разработаны оригинальные удобные методы синтеза устойчивых к восстановлению пространственно затрудненных нитроксильных радикалов пирролидинового ряда из доступных реагентов. Благодаря этому, команда авторов имеет доступ к широкому кругу структурно разнообразных и очень устойчивых к биогенным восстановителям нитроксильных радикалов. Авторы намерены синтезировать на основе таких радикалов би- и трифункциональные блоки (конструкционные элементы), из которых будут собираться дендримерные структуры путём последовательного наращивания слоёв с разветвлением. Таким образом, образующийся дендример будет представлять собой полирадикал, полностью состоящий из нитроксильных фрагментов. Ранее никто таких дендримеров не делал. Высокая устойчивость пространственно затрудненных нитроксильных радикалов позволяет отказаться от дополнительного экранирования радикального центра полиэтиленгликолем или другими полимерными фрагментами, ограничившись лишь введением гидрофильных полярных групп для обеспечения растворимости и подавления нежелательных взаимодействий с липофильными компонентами крови, клетками сосудов и окружающих тканей. Высокая плотность нитроксильных (радикальных) фрагментов согласно литературным данным, способствует нелинейному росту релаксивности. Это исследование позволит создать высокоэффективные и малотоксичные полностью органические контраст-реагенты для МРТ.
Ожидаемые результаты
Проект направлен на создание цельноорганических контраст-реагентов для МРТ, не содержащих токсичных тяжёлых металлов.
Согласно экспертным оценкам, применение МРТ в медицине становится всё более зависимым от контраст-реагентов, поскольку применение последних существенно расширяет возможности МРТ. В 2019 г около 60% всех МРТ мозга и около 40% вообще всех МРТ (всего около более 40 млн томограмм ежегодно) были записаны с использованием контраст-реагентов на основе гадолиния. Это касается, например, ранней диагностики онкологических заболеваний и патологий центральной нервной системы, приводящих к ментальным нарушениям. Социальная значимость этих заболеваний и экономический ущерб от них сегодня общепризнаны. По данным сайта "ЕИС закупки", в России за 2021 год только Гадодиамид (торговое наименование: Омнискан) был закуплен на сумму свыше 75 млн рублей. Между тем, соединения гадолиния токсичны и могут вызывать, в частности, неизлечимый нефрогенный системный фиброз.
В результате реализации проекта впервые будут получены и охарактеризованы дендримерные полирадикалы, целиком состоящие из нитроксильных фрагментов. В отличие от ранее известных полирадикальных структур, полученных другими исследователями, синтезированные нами должны содержать значительно большее количество свободных радикалов на единицу массы. Использование в качестве структурных фрагментов ранее синтезированных нами пространственно затруднённых радикалов пирролидинового ряда, показавших очень высокую устойчивостью в крови, позволит предотвратить быструю гибель радикальных центров, не ограничивая их контакт со средой. Эти две особенности позволят добиться высокой релаксивности, что сделает эти полностью органические структуры конкурентоспособными как контраст-реагенты для МРТ.
В перспективе эти новые реагенты смогут заменить токсичные соединения гадолиния при проведении МРТ диагностики, тем самым сделав этот метод более безопасным. За рубежом запантентованы различные полностью органические контраст-реагенты на основе нитроксильных радикалов, однако сведений о применении их в медицинской практике найти пока не удалось. Поскольку разрабатываемые материалы, как ожидается, будут превосходить литературные аналоги, такой способ “опережающего импортозамещения” в дальнейшем поможет создать конкурентное преимущество для создаваемых материалов при выходе на внешние рынки.
Разработанные в ходе реализации проекта методы построения полирадикальных дендримерных структур могут быть в дальнейшем использованы и для других целей, например, модификации поверхностей имплантов (стентов, протезов и др.) с целью повышения их биосовместимости.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Проект направлен на разработку методов синтеза дендримеров, целиком построенных из нитроксильных радикалов, высокоустойчивых к восстановлению компонентами живых тканей, для использования в качестве контраст-реагентов для ЯМР-томографии для медицинской диагностики.
Актуальность этой работы вызвана появившимися сведениями о токсических последствиях применения контраст-реагентов на основе гадолиния в медицинской диагностике, вызвавшими ограничения на применение этих препаратов со стороны Минздрава России (письмо № 20-3/1668 от 29.07.2021), Европейского медицинского агентства и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Полностью отказаться от использования контраст-реагентов нельзя, поскольку чувствительности современного оборудования для МРТ не всегда хватает для визуализации морфологических и функциональных различий между тканями, что затрудняет выявление патологий и определение их локализации. Все допущенные до медицинского применения контраст-реагенты сделаны на основе токсичных тяжёлых металлов, главным образом, гадолиния. Один из способов решения этой проблемы - цельно-органические контраст-реагенты на основе дендримерных и полимерных структур, содержащих фрагменты нитроксильных радикалов.
Авторы данного проекта предлагают использовать в качестве МРТ контрастов дендримерные структуры, целиком построенные из нитроксильных радикалов. Для построения таких дендримеров будут использованы нитроксильные радикалы, отличающиеся очень высокой устойчивостью к действию биогенных восстановителей и ферментативных систем, что позволит достичь достаточно долгого функционирования контраст-реагентов в организме пациента. Насыщенность полученного дендримера радикальными фрагментами должна обеспечить высокую релаксивность (эффективность) таких контраст-реагентов. Методы синтеза таких нитроксильных радикалов – оригинальная разработка авторов.
Для сборки таких дендримеров требуются блоки на основе нитроксильных радикалов, содержащих два типа функциональных групп, позволяющих послойную сборку дендримера за счёт ковалентной пришивки блоков к основе и последующей активации концевых групп (дивергентный способ сборки). В 2023 г были получены первые варианты таких блоков. Для этого пришлось разработать методы получения гетерофункциональных производных из полученных ранее базовых структур, содержащих две гидроксильных группы. Разработаны методы получения пространственно затруднённых нитроксильных радикалов пирролидинового ряда, содержащих одновременно активную функциональную группу, способную ковалентно связываться с первичной аминогруппой и одну или две защищённых аминогруппы, которые можно легко активировать после пришивки блока к основе. Основой для них послужили нитроксильные радикалы, превышающие по своей устойчивости в живых системах лучшие мировые аналоги.Синтезированы также несколько вариантов полярных блоков, способных присоединяться по концевым аминогруппам дендримера для придания ему растворимости и регулирования накопления дендримера в организме. Последующая работа будет направлена на сборку дендримерных структур из разных комбинаций нитроксильных блоков и исследование их функциональных свойств. Ожидаемый результат этих исследований – высокоэффективные контраст-реагенты для медицинской диагностики, не содержащие токсичных металлов.
Публикации
1. Усатов М.С., Добрынин С.А., Полиенко Ю.Ф., Морозов Д.А., Глазачев Ю.И., Аньков С.В., Толстикова Т.Г., Гатилов Ю.В., Багрянская И.Ю., Райзвих А.Е., Багрянская Е.Г., Кирилюк И.А. Hydrophilic reduction-resistant spin labels of pyrrolidine and pyrroline series from 3,4-bis-hydroxymethyl-2,2,5,5-tetraethylpyrrolidine-1-oxyl International Journal of Molecular Sciences, - (год публикации - 2023)