КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 23-13-00224
НазваниеРазработка новых биологически активных азот-, серу- и кислородсодержащих гетероциклических соединений мультитаргетного действия
РуководительОстровский Владимир Аронович, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Санкт-Петербургский Федеральный исследовательский центр Российской академии наук", г Санкт-Петербург
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2023 г. - 2025 г. |
Конкурс№80 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности
Ключевые словатриазолы, тетразолы, оксадиазолы, тиазолы, пиримидины, неаннелированные, аннелированные, синтез, строение, антивирусная, антидиабетическая, антимикробная активность, прогноз, тестирование
Код ГРНТИ31.21.27
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
В условиях санкционного давления на народное хозяйство РФ критически важным является разработка и реализация на практике рациональных и эффективных алгоритмов импортозамещения. Заявляемый Проект направлен на решение глобальной научно-технической проблемы - разработка принципиально новых биологически-активных соединений с прогнозируемой мультитаргетной активностью как перспективных активных ингредиентов импортозамещающих лекарственных средств. Предложенные к исследованию гетероциклические полиядерные "гибридные" неаннелированные и аннелированные системы имеют наибольшую вероятность проявления мультитаргетного действия, востребованного клинической практикой. В рамках настоящего проекта впервые будет решен ряд комплексных междисциплинарных задач, направленных на разработку принципиально новых полифункциональных биологически активных гетероциклических соединений, содержащих азот, серу и кислород, с прогнозируемым биологическим действием, направленным против возбудителей опасных инфекций, таких как вирус гриппа А (H1N1), SARS-CoV-2, медикаментозного лечения диабета 2-го типа, терапии онкологических заболеваний, а также сопутствующих патологий, таких как, оппортунистические инфекции бактериальной или грибковой природы. Выбор направлений исследований определяется имеющимся у заявителей собственным опытом и солидным научным заделом. Научный задел отражен в результатах предварительного in silico прогноза биологической активности представителей неаннелированных и аннелированных «гибридных» структур, на основе пяти- и шестичленных гетероциклов содержащих экзо- и эндоциклические атомы азота, кислорода, серы. Заявителями настоящего проекта накоплен многолетний, успешный опыт в области направленного синтеза гетероциклических соединений заданного строения, а также сотрудничества с профильными научными центрами, специализирующимися на in vitro и in vivo тестировании указанных видов биологической активности. Объектами исследований и разработок являются неаннелированные и аннелированные гетероциклические ансамбли – производные 1,2,3- и 1,2,4-триазолов, тетразола, оксадиазолов, пиримидинов, пиримидинонов, 1,3,5- триазинов, тиодиазинов, тиодиазепинов, тиопиранохинолинов. Выбор стратегии и тактики направленного синтеза целевых соединений будет сделан с учетом новейших достижений тонкого органического синтеза, уникального опыта заявителей, реализованного в масштабах как лабораторного, так и малотоннажного промышленного органического синтеза. Строение, индивидуальность и состав новых соединений будет однозначно установлен с применением комплекса мощных современных инструментальных методов, имеющихся в распоряжении заявителей. Тестирование биологической активности будет выполнено в Санкт- Петербургском НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, НИИ Гриппа им. Смородинцева, Санкт- Петербургском Центре экспериментальной фармакологии (СПХФУ), Волгоградском государственном медицинском университете, Санкт-Петербургском государственном 1-ом медицинском университете им. Павлова и в СПб ФИЦ РАН - заявителе настоящего проекта. Соединения-лидеры, подтвердившие высокую активность, будут рекомендованы к проведению расширенных доклинических исследований на базе профильных научных центров.
Цель проекта: Разработка принципиально новых гетероциклических «гибридных» биологически-активных соединений
с прогнозируемой мультитаргетной активностью как перспективных активных ингредиентов импортозамещающих лекарственных средств.
Задачи проекта:
- компьютерное прогнозирование биологической активности «гибридных» неаннелированных и аннелированных гетероциклических соединений, содержащих азот, серу и кислород;
-синтез соединений - предшественников и целевых продуктов;
- экспериментальное тестирование биологической активности образцов синтезированных гетероциклических соединений;
- выявление соединений-лидеров, рекомендации для расширенных доклинических исследований.
Ожидаемые результаты
В результате выполнения программы проекта будут распознаны по результатам компьютерного моделирования и синтезированы с последующим доказательством строения новые неаннелированные (15 образцов) и аннелированные
(15 образцов) «гибридные» (полиядерные) гетероциклические соединения («ансамбли»), содержащие
экзоциклические и (или) эндоциклические атомы азота, серы, кислорода. По результатам исследования биологической
активности (антивирусной (in vitro), антибактериальной (in vitro), противогрибковой (in vitro), противодиабетической (in
vivo) и цитостатической (in vitro)) будут выбраны наиболее перспективные, проявляющие мультитаргетную активность,
соединения-лидеры для последующей рекомендации к прохождению расширенных доклинических исследований.
Всего по результатам работы в 2023 – 2025 годах из 30 образцов будут отобраны и рекомендованы для расширенных
доклинических исследований 4 образца соединений, показавших наилучшие результаты: 2 образца в 2024 году и 2
образца в 2025 году. К образцам будет приложен полный отчет с паспортами и подробным описанием методов синтеза
и данными тестирования биологической активности. Также будет дано мотивированное заключение о выдвижении
образцов на расширенные доклинические исследования.
Ожидаемые результаты внесут значимый вклад в разработку и вывод на фармацевтический рынок новых российских
мультитаргетных лекарственных средств, предназначенных для борьбы с пандемически опасными вирусными и
оппортунистическими инфекциями и другими социально значимыми заболеваниями, такими, как диабет 2-го типа и
опухолевый рост.
Учитывая актуальность проблемы разработки импортозамещающих оригинальных лекарственных средств, результаты,
полученные в ходе реализации программы проекта, по определению будут иметь практическую значимость и
перспективу реализации в экономике и социальной сфере.
По результатам исследований и разработок, выполненных в 2023 – 2025 годах, будет сформировано итоговое резюме,
кратко представляющее результаты, поясняющее их значение для науки и народного хозяйства РФ, а также
поясняющее целесообразность включения материала в отчет РНФ перед Правительством РФ.
Результаты исследования будут опубликованы в виде не менее 10 научных статей в рецензируемых изданиях,
индексированных WoS & Scopus и RSCI. Из них как минимум две статьи будет опубликованы в изданиях, входящих в
первый (Q1) квартиль. Планируется выступление на всероссийских и международных конференциях, а также подача
заявки на получение патент РФ.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
«Импортозамещение лекарственных средств» входит в число стратегических задач, поставленных в настоящее время Правительством РФ перед научным сообществом [Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2030 года, Распоряжение Правительства РФ от 7 июня 2023 года №1495-р; http://government.ru/docs/48801/], [К. В. Балакин, А. А. Айгинин, А. А. Иващенко, Российская фармацевтическая отрасль в горизонте 2030: аналитический обзор, Биофармацевтический кластер «Северный», 2021, 62 с.].
Настоящий проект, поддержанный РНФ («Разработка новых биологически активных азот-, серу- и кислородсодержащих гетероциклических соединений мультитаргетного действия») имеет прямое отношение к данному актуальному и архиважному направлению отечественной науки и технологий. Программа проекта предусматривает поиск в ряду полиядерных гетероциклических соединений так называемых «лекарственных кандидатов», обладающих мультитаргетной биологической активностью. «Мультитаргетность» – способность активного ингредиента одного и того же лекарственного средства воздействовать на структуры жизненных циклов различных патологий, а также, что важно отметить, воздействовать на различные структуры жизненного цикла возбудителя одного и того же заболевания. Данная концепция отражает новое магистральное направление современной медицины, в котором все заболевания рассматриваются как «мультифакторные».
За отчетный период группа-исполнитель проекта выполнила большой объем работ в области компьютерного (in silico) моделирования взаимодействия активного ингредиента потенциального лекарственного кандидата и биологических мишеней, ответственных за возникновение и прогрессирование различных патологий: вирусные заболевания, неинсулиновый диабет (диабет 2-го типа), факторы неконтролируемого клеточного роста и других. На основании результатов in silico прогноза распознаны структуры гетероциклических соединений, обладающих потенциальной биологической активностью. Синтез соединений с благоприятным прогнозом успешно осуществлен с применением современных методологий, а также с учетом необходимости масштабирования в условиях опытно-промышленного производства. Экспериментальные исследования биологической активности синтезированных соединений выполнены на лабораторной базе профильных научных центров: ФБУН НИИ Эпидемиологии и микробиологии им. Пастера (Санкт-Петербург) (противовирусная активность, in vitro); Центр экспериментальной фармакологии Санкт-Петербургского химико-фармацевтического университета (ЦЭФ ФГБОУ ВО СПХФУ) (противодиабетическая активность, in vivo); тестирование антидиабетической активности образцов наших соединений исследования in vivo были проведены с участием лабораторных животных (крысы) вивария ЦЭФ ФГБОУ ВО СПХФУ. Исполнители программы гранта РНФ официально заявляют, что все этапы исследования с участием лабораторных животных, в том числе условия содержания в виварии, исполнены в строгом соответствии с Позицией Экспертных советов РНФ по биоэтике, а также необходимыми нормативными документами и руководствами.
В результате in vivo, in vitro исследований биологической активности предоставленных образцов показано, что несколько из исследованных (более 30 исследованных соединений) проявляют достаточно высокие индексы мультитаргетной активности, что позволило сформулировать рекомендации по оптимизации молекулярной структуры, усилению эффективности действия перспективных лекарственных кандидатов, а также расширению спектра активности в направлении противовирусного, антидиабетического, цитостатического, антибактериального и антифунгального действия. Эти рекомендации группа-исполнитель приняла во внимание при составлении плана исследований на 2024 год.
За отчетный период были опубликованы три научных статьи в изданиях реферируемых WoS & Scopus, в том числе опубликована одна статья в журнале первого (Q1) квартиля, две статьи в журналах Q3:
1.Andrey V. Khramchikhin, Mariya A. Skryl’nikova, Maxim A. Gureev, Vladimir V. Zarubaev, Iana L.Esaulkova, Polina A. Ilyina, Oussama Abdelhamid Mammeri, Dar’ya V. Spiridonova, Yuri B. Porozov, Vladimir A. Ostrovskii. Novel 1,2,4-triazole- and tetrazole-containing 4H-thiopyrano[2,3-b]quinolines: synthesis based on the thio-Michael/aza-Morita-Baylis-Hillman tandem reaction and investigation of antiviral activity. Molecules 2023, vol. 28, 7427. https://doi.org/10.3390/molecules28217427. IF 4.6 (2023), Q1.
2. Островский В. А., Мирон С. Б., Павлюкова Ю. Н. Взгляд химика-технолога на импортозамещение лекарственных средств. Известия Академии наук. Серия химическая. 2023, том 72, № 12, с. 3037-3051. IF = 2.1. Q3.
3. Носова Н.А., Фатуев Е.Д., Крылов А.С., Егоров Д.М. Синтез и фосфонилирование 6-амино-4-арил-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрилов. Журнал общей химии. 2023. Т. 93. Вып. 12. С. 1875-1883. IF = 0.634, Q3
Результаты исследования представлены в форме пленарного, устных и стендового докладов на 4х всероссийских и всероссийских с международным участием научных форумах, состоявшихся в Москве, Санкт-Петербурге, Екатеринбурге, Перми, Казани. Все статьи и тезисы конференций содержат ссылку на финансовую поддержку исследований Российским Научным Фондом (РНФ).
Выполнение программы данного мультидисциплинарного проекта, предполагающего in silico исследование и прогноз биологической активности, направленный синтез, подтверждение строения и индивидуальности, а также исследование потенциальной мультитаргетной активности гетероциклических соединений достаточно сложного строения, предъявляет особые требования к квалификации всех членов коллектива. В состав коллектива входит 1 доктор химических наук (руководитель проекта), два кандидата химических наук и два кандидата биологических наук. В полном соответствии с требованиями РНФ 7 из 10 членов коллектива – молодые ученые в возрасте до от 23 до 32 года. В их числе 2 молодых кандидата наук (32 год), 4 аспиранта (23-28 лет) и один студент-дипломник. Это требование безусловно оправдано в свете необходимости вовлечения талантливой молодежи в научное творчество. Однако, следует принять во внимание и отсутствие опыта, который как известно, приходит к экспериментатору только в процессе многолетней и систематической исследовательской работы. Для ускорения профессионального роста молодых членов коллектива нами при кафедре Химии и технологии органических соединений азота СПбГТИ(ТУ) была создана молодежная внештатная лаборатория «Химии гетероциклических соединений» (ЛХГС). Членами этой лаборатории являются как более опытные исследователи, так и молодые ученые, входящие в состав коллектива-исполнителя гранта РНФ. Это аспирант 1-го года обучения, аспирантка 2-го года обучения, аспирантка 4-го года обучения (защита кандидатской диссертации в феврале 2024 года, студент 6-го курса специалитета (дипломник). Информация о ЛХГС размещена на сайте: https://nitrogenheterocycles.ru.
Публикации
1. Носова Н.А., Фатуев Е.Д., Крылов А.С., Егоров Д.М. СИНТЕЗ И ФОСФОНИЛИРОВАНИЕ 6-АМИНО-4-АРИЛ-2-ТИОКСО- 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРИМИДИН-5-КАРБОНИТРИЛОВ ЖУРНАЛ ОБЩЕЙ ХИМИИ, том 93, №12, С.1875-1883 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.31857/S0044460X23120077
2. Храмчихин А.В., Скрыльникова М.А., Гуреев М.А., Зарубаев В.В., Есаулкова Я.Л., Ильина П.А., Маммери О.А., Спиридонова Д.В., Порозов Ю. Б., Островский В.А. Novel 1,2,4-triazole- and tetrazole-containing 4H-thiopyrano[2,3-b]quinolines: synthesis based on the thio-Michael/aza-Morita-Baylis-Hillman tandem reaction and investigation of antiviral activity Molecules, 28(21), 7427 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/molecules28217427
3. Островский В. А., Мирон С. Б., Павлюкова Ю.Н. Взгляд химика-технолога на импортозамещение лекарственных средств Известия Академии наук. Серия химическая, том 72, №12, с.3037-3052 (год публикации - 2023)