КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 23-13-00329
НазваниеГибридные поверхности с антирезорбтивным и противоопухолевым действием
РуководительМашталяр Дмитрий Валерьевич, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии Дальневосточного отделения Российской академии наук, Приморский край
Период выполнения при поддержке РНФ | 2023 г. - 2025 г. |
Конкурс№80 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности
Ключевые словаБиоактивные материалы, противоопухолевые вещества, бисфосфанаты, гидроксиапатит, биорезорбируемые имплантаты, остеорегенерация, остеоинтеграция, магний, титан, плазменное электролитическое оксидирование
Код ГРНТИ76.09.35
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Представленный проект направлен на решение комплексной задачи, связанной с лечением заболеваний опорно-двигательной системы человека. На сегодняшний день затраты на реабилитацию пациентов с различными видами переломов составляют значительную часть бюджета, выделяемого на здравоохранение в развитых странах. Это обусловлено целым рядом причин, которые включают в себя не только возрастающий уровень травматизации, обусловленный повышением техногенных рисков, но и постепенное увеличение числа пожилых людей, нуждающихся в замене суставов, а также такими болезнями, как остеопороз. В данный момент основным способом решения вышеперечисленных проблем является применение имплантатов, обладающих функциональными характеристиками костной ткани. Однако использование имплантатов связанно со значительным количеством рисков, таких как вероятность их отторжения и низкая приживаемость, долгий срок реабилитации и необходимость повторной операции для извлечения имплантата.
В данном исследовании предполагается комплексный междисциплинарный (на стыке медицины, материаловедения и химии) подход решения описываемых проблем путем модификации поверхности металлов и сплавов, имеющих значительные перспективы или уже применяемых в имплантационной хирургии. В таком случае будут сохраняться полезные объемные свойства материалов. Более того, формируемые покрытия будут обладать высокими защитными свойствами (коррозионной стойкостью и износостойкостью). Впервые предполагается одновременное применение не только метода плазменного электролитического оксидирования (ПЭО) с целью создания биосовместимых и биоактивных поверхностей на биоинертных титановых и биорезорбируемых магниевых сплавах, но также и внедрение в состав покрытий антирезорбтивных препаратов. С целью ускорения консолидации как патологических, так и травматических переломов, в пористые гидрофильные ПЭО-слои будут импрегнированы препараты из класса бисфосфонатов, ингибирующие остеокласты и повышающие активность остеобластов, а также обладающие протитивоопухолевым эффектом в отношении остеосаркомы. Дополнительно отметим, что применяемая в проекте технология формирования поверхностных слоев дает возможность получать структуры, обладающие развитой системой пор, которые планируется применять не только в качестве контейнеров, обеспечивающих постепенный релиз и адресную доставку лекарственных препаратов, но и в качестве способа повышения адгезии клеток и их пролиферации.
Таким образом, на поверхности титановых и магниевых имплантатов будут синтезированы уникальные композиционные покрытия, обладающие высокой остеоиндуктивностью, антирезорбтивным, протитивоопухолевым эффектом в отношении остеосаркомы. Будет научно обоснована взаимосвязь морфологии, структуры, состава и биоактивности данных покрытий. Будет изучены и объяснены механизмы остеогенерации, остеоиндуктивного действия гибридных покрытий, влияние состава на их свойства. Проект предполагает исследование полученных материалов не только традиционными биологическими и медицинскими методами, но также и новейшими физико-химическими и материаловедческими способами. Такое сочетание позволит не только синтезировать композиционные слои, но и всесторонне их исследовать.
Предлагаемое исследование имеет высокую научную фундаментальную значимость, а также способно решить масштабную проблему, связанную с ускорением консолидации патологических и травматических переломов, повышения качества жизни пациентов и здоровья населения, и направлено на решение важнейшей комплексной задачи. При этом данный проект по степени оригинальности и новизне используемых приемов, методов и материалов не имеет ни отечественных, ни зарубежных аналогов.
Ожидаемые результаты
В ходе реализации представленного проекта планируется разработка способов создания на биоинертных титановых и биорезорбируемых магниевых имплантатах биоактивных/биосовместимых гибридных покрытий, сочетающих в себе целый спектр необходимых свойств, таких как повышенная остеоинтеграция и остеогенерация, высокая коррозионная стойкость и износостойкость, а также высокая смачиваемость. Это совершенно новый этап развития медицинской инженерии, так как разрабатываемые биоактивные покрытия представляют собой инновационный продукт – искусственные активаторы остеогенеза, синтеза матрикса костной ткани с биоактивной составляющей для ее регенерации, при этом оказывающие противоопухолевое действие, ингибирующие резорбцию костной ткани и способные положительным образом влиять на адгезию клеток и их пролиферацию. Развитая структура покрытий позволит не только повысить контакт между имплантатом и костной тканью, но и использовать поры покрытия в качестве контейнеров, позволяющих дозировано и таргетно доставлять лекарственные препараты, повышающие остеоинтеграцию и ускоряющие консолидацию как патологических, так и травматических переломов. Разработка таких поверхностных структур, которые при этом не изменяют, но дополняют положительные объемные свойства титановых и магниевых имплантатов (способность к биорезорбции в случае магния и его сплавов, близкие к костной ткани человека механические характеристики), представляется важным этапом, как в развитии фундаментальной и практической медицинской науки, так и материаловедения. Несомненно, создание подобных покрытий возможно только при всестороннем изучении процессов модификации поверхности, позволяющей придавать ей биоактивные свойства, во взаимосвязи со структурой, морфологией, электрохимическими, гидрофильными и механическими свойствами формируемых слоев. Решение поставленной задачи позволит существенно расширить теоретические представления о возможностях модификации поверхности с использованием метода плазменной электролитической обработки с применением биологически активных веществ, а также впервые установить влияние получаемых композиционных покрытий, их морфологии, состава и структуры на свойства остеоинтеграции и остеогенерации, процесс переноса заряда на границе раздела исследуемое покрытие / электролит, противоопухолевые и антифрикционные свойства, смачиваемость поверхности. Полученные в ходе осуществления проекта данные дадут возможность не только изучить механизм взаимодействия биоактивных поверхностей с живым организмом, но и за счет композиционной природы синтезируемых структур осуществить постепенный релиз препарата из гибридного покрытия, определить необходимые концентрации, позволяющие добиться остеоиндуктивного и противоопухолевого эффекта.
В этом случае успешный результат проекта — это показатель нового конкурентоспособного уровня биотехнологий и биомедицины в нашей стране, важность развития которых для российской экономики трудно переоценить. Модернизация технологической базы современного промышленного производства невозможна без массового внедрения новых материалов. Это стратегически важная позиция государства в наращивании потенциала страны через экономический сектор здравоохранения. Представленный проект способен решить целый ряд комплексных проблем, связанных с болезнями опорно-двигательного аппарата, является первым этапом на пути к проведению клинических испытаний и дальнейшего внедрения имплантатов нового поколения в массовое производство. Высокий уровень биотехнологий – это качественное здоровье людей и один из ключевых факторов положительной экономики государства.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В отчетный период (2023 г) выполнены следующие работы.
Подобраны оптимальные концентрации глицерофосфата кальция (25 г\л для магниевых материалов, 30 г/л для титановых материалов) и ацетата кальция (40 г/л для титановых материалов) в электролите для ПЭО, позволяющие формировать поверхностные слои, имеющие развитую морфологию и содержащие в своем составе кальций-фосфатные соединения, в частности гидроксиапатит.
Разработаны режимы плазменного электролитического оксидирования, позволяющие получать кальций-фосфатные слои на магниевых и титановых материалах. Для магниевых сплавов был подобран следующий режим: биполярный в котором анодная фаза была зафиксирована на значении 400 В, а катодная изменялась от –7 до –5 А в течение 120 с. Для титана и титанового сплава был подобран следующий режим: биполярный в котором анодная фаза была зафиксирована на значении 400 В, а катодная – на значении
–30 В, длительность режима – 800 с.
Исследованы цитотоксичность, противоопухолевый и противовоспалительный эффекты бисфосфонатов трех поколений. Установлено, что золедроновая кислота обладает избирательным цитотоксическим действием, направленным исключительно на опухолевые клетки, а также небольшим иммуностимулирующим потенциалом. Аледронат натрия, ризедронат натрия и клодронат натрия, можно рассматривать в качестве противовоспалительных средств, оказывающих комплексное действие на активацию макрофагов в диапазоне концентраций 100-1000 мкM. По совокупности полученных данных для дальнейших исследований и применения в качестве компоненты гибридных слоев на имплантационных материалах были выбраны золедронат и ризедронат.
Разработан способ формирования гибридных поверхностей на магниевых и титановых материалах путем нанесения на ПЭО-покрытие тонкого слоя полидофамина, содержащего бисфосфонаты.
Установлено, что культуральная среда, полученная от образцов с гибридными покрытиями, содержащими золедронат или ризедронат, обладает выраженной цитотоксической активностью и провоцирует клеточную гибель клеток остеосаркомы, при этом при обработке культуральной средой фибробластов гибель последних не наблюдается. Таким образом, гибридные покрытия, имеющие в своем составе золедроновую или ризедроновую кислоты, обладают требуемым цитотоксическим эффектом в отношении клеток остеосаркомы.
Методами РФА и рамановской спектроскопии установлено наличие в составе гибридных слоев гидроксиапатита. При этом данное соединение, являющиеся основным компонентом минеральной части костного матрикса, присутствует во всех полученных слоях, вне зависимости от материала подложки. Методом РФЭС подтверждено наличие в составе покрытий как полидофамина, так и бисфосфонатов.
Анализ СЭМ-изображений полученных гибридных слоев выявил наличие у всех покрытий развитой структуры поверхности, характерной для базового ПЭО-слоя. Дополнительно, методом ЭДС было подтверждено не только успешное формирование ПДА-пленки на поверхности образцов, но и наличие в составе покрытий как кальция и фосфора, так и бисфосфонатов.
Данные АСМ анализа подтверждают наличие у всех покрытий, вне зависимости от материала подложки, развитого микрорельефа, необходимого для адгезии клеток, а также присутствие кристаллов с гексагональной упаковкой, которая характерна для ГА.
В отчетный период реализации проекта (2023 г.) результаты исследований были опубликованы в таких научных журналах, как Journal of Magnesium and alloys (Q1) и Coatings (Q1), индексируемых в базах данных Web of Science и Scopus, для ознакомления российской и международной общественности.
Апробация результатов проходила на следующих профильных научных конференциях: XIX Международная научно-практическая конференции «Новые полимерные композиционные материалы. Микитаевские чтения», The 9th International Symposium on Hydrogen Energy, Renewable Energy and Materials (HEREM 2023).
Публикации
1. Д.В. Машталяр, А.И. Плешкова, М.А. Пяткова, К.В. Надараиа, Е.А. Белов, С.Н. Сучков, С.Л. Синебрюхов, С.В. Гнеденков PTFE-Containing Coating Obtained on Ti by Spraying and PEO Pretreatment Coatings, 13(7), 1249 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/coatings13071249
2. Надараиа К.В., Сучков С.Н., Маркин Н.С., Имшинецкий И.М., Иванников С.И., Машталяр Д.В., Устинов А.Ю., Синебрюхов С.Л., Гнеденков С.В. Electrochemical synthesis of boron-containing coatings on Mg alloy for thermal neutron shielding Journal of Magnesium and Alloys, - (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1016/j.jma.2023.09.018