КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ


Номер 23-14-00374

НазваниеГлиально-мезенхимальный переход как перспективная мишень для адъювантной терапии мультиформной глиобластомы

РуководительМарков Андрей Владимирович, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 2023 г. - 2025 г. 

Конкурс№80 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-203 - Общая биохимия

Ключевые словатранскриптомика, глиобластома, противоопухолевая активность, глиально-мезенхимальный переход, метастазирование, наночастицы, природные соединения, тритерпеноиды, drug repurposing

Код ГРНТИ34.15.51


 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ


Аннотация
Глиобластома представляет собой наиболее агрессивный и летальный тип опухолей головного мозга. Несмотря на успехи как в области исследования механизмов развития данной патологии, так и в области разработки новых анти-глиобластомных препаратов, медианная продолжительность жизни пациентов с глиобластомами в среднем не превышает 15 месяцев даже в случае получения полного спектра терапии (хирургическая резекция с последующей радио- и химиотерапией). Высокий уровень злокачественности глиобластомы связан с ее высокой инвазионной способностью и развитием лекарственной устойчивости, вызванных приобретением опухолевыми клетками мезенхимального фенотипа и усилением их стволовых свойств. Блокирование глиально-мезенхимального перехода (ГМП) клеток глиобластомы является перспективным направлением адъювантной терапии, которое позволит блокировать диффузный рост злокачественных клеток и, тем самым, повысить эффективность современных схем анти-глиобластомной терапии. Несмотря на активное исследование механизмов запуска ГМП, до сих пор остаются слабо изученными мастер-регуляторы данного процесса, вследствие чего, работы по созданию эффективных ингибиторов ГМП находятся на самых ранних этапах. Настоящий проект ставит своей целью идентификацию и валидацию узловых элементов регулома, вовлеченного в ГМП, которые можно использовать в качестве новых терапевтических мишеней для лечения глиобластом, и разработку эффективных ингибиторов ГМП трех классов, включая низкомолекулярные соединения, терапевтические нуклеиновые кислоты и супрамолекулярные системы. Выполнение данного проекта позволит значительно расширить знания о молекулярном механизме приобретения клетками глиобластомы высоко агрессивного мезенхимального фенотипа и предложить российскому и мировому сообществу новые платформы для создания эффективных фармакологических агентов, направленных на блокировку диффузного роста глиобластом.

Ожидаемые результаты
В рамках настоящего проекта планируется исследовать тонкие механизмы запуска глиально-мезенхимального перехода (ГМП) клеток глиобастомы, процесса, определяющего их высокую злокачественность и диффузный рост, с использованием глубокого биоинформатического анализа. Выявленные ГМП-ассоциированные мастер-регуляторные гены будут верифицированы с помощью технологии CRISPR-Cas9 и использованы в качестве мишеней для терапии с помощью антисмысловых олигонуклеотидов. Кроме этого, будет выполнен объемный блок работ по поиску низкомолекулярных ингибиторов ГМП различных классов, включая «перенацеленные» лекарственные препараты, химические производные природных метаболитов и коллоидные системы на основе наночастиц серебра. Полученные результаты будут верифицированы на клеточных и ксенографтных мышиных моделях, а также с использованием первичного материала, полученного от пациентов с мультиформной глиобластомой. Результаты данного проекта позволят предложить мировому сообществу новые платформы для создания эффективных адъювантных подходов в терапии глиобластом.


 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ


Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Глиально-мезенхимальный переход (ГМП) представляет собой процесс приобретения клетками глиобластомы высокоинвазивного мезенхимального фенотипа, способствующий их диффузному росту, развитию резистентности к химио- и радиотерапии и, как результат, высоко агрессивному клиническому течению заболевания. ГМП рассматривается в настоящий момент в качестве перспективной мишени для антиглиобластомной терапии, однако, несмотря на большие усилия, прилагаемые к исследованию механизмов индукции ГМП, до сих пор нет глубокого понимания регулома, вовлеченного в контроль данного процесса и не разработаны эффективные ГМП-направленные ингибиторы. С помощью глубокого биоинформатического анализа нами был (а) установлен ряд новых маркерных генов ГМП (VEGFC, RFTN1, PMP22, EPHA2 и SDC4), занимающих в ГМП-связанном регуломе узловые позиции, что позволяет рассматривать их в качестве перспективных терапевтических мишеней, и (б) выявлены низкомолекулярные лекарственные агенты TWS-119 и tozasertib, потенциально способные ингибировать ГМП по данным Connectivity Map анализа. В ходе первого года реализации Проекта было идентифицировано пять полусинтетических тритерпеноидов, эффективно блокирующих ГМП в клетках глиобластомы (jil-46), приобретение клетками нейробластомы злокачественных характеристик в ответ на действие лептина (солоксолон метил (СМ)), насосную функцию P-гликопротеина (sg-650, 2g), работа которого обеспечивает откачку противоопухолевых препаратов из тканей мозга в системный кровоток, а также обладающих глио- и нейропротекторной активностями (jil-7). Помимо этого, выявлено производное изоалантолактона (соединение 9), обладающее выраженным анти-глиобластомным потенциалом в нетоксичных концентрациях. С помощью методов компьютерной биологии было установлено, что гиперэкспрессия гена LEP, кодирующего лептин, у пациентов с нейробластомой связана с плохим прогнозом, а регулом нейробластомы и глиобластомы очень схож по ряду ключевых характеристик. В качестве источников новых ингибиторов ГМП был синтезирован ряд новых химических производных глицирретовой кислоты и получены наночастицы серебра и золота; для последних охарактеризован эффект на ряд ключевых свойств клеток глиобластомы связанных с их злокачественностью.

 

Публикации

1. Моралев А.Д., Саломатина О.В., Черников И.В., Салахутдинов Н. Ф., Зенкова М. А., Марков А. В. A Novel 3-meta-Pyridine-1,2,4-oxadiazole Derivative of Glycyrrhetinic Acid as a Safe and Promising Candidate for Overcoming P-Glycoprotein-Mediated Multidrug Resistance in Tumor Cells ACS Omega, 2023 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1021/acsomega.3c06202

2. Одаренко К. В.; Саломатина О. В.; Черников И. В.; Салахутдинов Н. Ф.; Зенкова М. А.; Марков А. В. Soloxolone Methyl Reduces the Stimulatory Effect of Leptin on the Aggressive Phenotype of Murine Neuro2a Neuroblastoma Cells via the MAPK/ERK1/2 Pathway Pharmaceuticals, 2023, 16, 1369 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/ph16101369

3. Кичкина Д. О., Патрушев С. С., Шульц Э. Э., Зенкова М. А., Марков А. В. Новые производные изоалантолактона как противоопухолевые кандидаты: акцент на рак молочной железы и мультиформную глиобластому BioTop-2023: Достижения молодых ученых ИХБФМ — Новосибирск, ИХБФМ СО РАН, 2023, с. 22 (год публикации - 2023)

4. Кичкина Д.О., Патрушев С.С.,Моралев А.Д., Шульц Э.Э., Зенкова М.А., Марков А.В. НОВЫЕ ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ СЕСКВИТЕРПЕНОВЫЕ ЛАКТОНЫ КАК ИНДУКТОРЫ ОКСИЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА В ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТКАХ И БЛОКАТОРЫ АГРЕССИВНОГО ФЕНОТИПА КЛЕТОК МУЛЬТИФОРМНОЙ ГЛИОБЛАСТОМ X Международная конференция молодых ученых: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, вирусологов и молекулярных биологов — 2023: Cб. тез. / АНО «Инновационный центр Кольцово», с. 650-651 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.25205/978-5-4437-1526-1-331

5. Марков А.В., Одаренко К.В., Моралев А.Д., Саломатина О.В., Салахутдинов Н.Ф., Зенкова М.А. SEMISYNTHETIC TRITERPENOIDS AS PROMISING BLOCKERS OF AGGRESSIVENESS-RELATED TRAITS IN GLIOBLASTOMA MULTIFORME: IN SILICO, IN VITRO, AND IN VIVO APPROACHES PROCEEDINGS BOOK OF THE XXIX SYMPOSIUM “BIOINFORMATICS AND COMPUTER-AIDED DRUG DISCOVERY” – Moscow: Institute of Biomedical Chemistry, 2023, p. 49 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.18097/BCADD2023

6. Марков А.В., Одаренко К.В., Сенькова А.В., Саломатина О.В., Зенкова М.А. Targeting glial-mesenchymal transition in glioblastoma multiforme: novel master-regulatory genes and small inhibitors based on natural polycyclic metabolites The 30th FAOBMB & 8th BMB Conference (Abstracts & Proceedings), p. 49 (год публикации - 2023)

7. Моралев А.Д., Зенкова М.А., Марков А.В. Новые маркерные гены резистентности опухолевых клеток к доксорубицину и разработка лекарственных кандидатов для ее терапии Системная биология и биоинформатика (SBB-2023) : 14-я международная школа молодых ученых (22–26 мая 2023 г., Новосибирск, Россия) ; Тезисы докладов, c. 23 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.18699/SBB-2023-23

8. Моралев А.Д., Зенкова М.А., Марков А.В. Поиск маркеров множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток и разработка низкомолекулярных ингибиторов данного фенотипа BioTop-2023: Достижения молодых ученых ИХБФМ — Новосибирск, ИХБФМ СО РАН, 2023, c. 20 (год публикации - 2023)

9. Моралев А.Д., Саломатина О.В., Зенкова М.А., Марков А.В. NEW MARKER GENES OF TUMOR CELL RESISTANCE TO DOXORUBICIN AND THE DEVELOPMENT OF DRUG CANDIDATES FOR ITS THERAPY X Международная конференция молодых ученых: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, ви- русологов и молекулярных биологов — 2023: Cб. тез. / АНО «Инновационный центр Кольцово», p. 537-538 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.25205/978-5-4437-1526-1-277

10. Моралев А.Д., Саломатина О.В., Зенкова М.А., Марков А.В. РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК К ДОКСОРУБИЦИНУ: НОВЫЕ МАРКЕРНЫЕ ГЕНЫ И РАЗРАБОТКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ОСНОВЕ ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКИХ ТРИТЕТЕРПЕНОИДОВ ДЛЯ ЕГО ТЕРАПИИ Генетические технологии в трансляционной биомедицине материалы II международной конференции, Томск, 6‒8 сентября 2023 г. / отв. ред. Ю.Г. Кжышковска. ‒ Томск: Изд во СибГМУ, 2023. 5 6 с., с. 35 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.20538/978-5-98591-158-9

11. Моралев А.Д., Саломатина О.В., Зенкова М.А., Салахутдинов Н.Ф., Марков А.В. Soloxolone amide sg-650 as new promising small molecule P-glycoprotein inhibitor: in silico prediction and in vitro verification Med. Sci. Forum, v.2 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/ECMC2023-15806

12. Одаренко К.В., Зенкова М.А., Марков А.В. VEGFC and INHBA as new molecular markers of the glial-mesenchymal transition Системная биология и биоинформатика (SBB-2023) : 14-я международная школа молодых ученых (22–26 мая 2023 г., Новосибирск, Россия) ; Тезисы докладов, 46 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.18699/SBB-2023-46

13. Одаренко К.В., Саломатина О.В., Салахутдинов Н.Ф., Зенкова М.А., Марков А.В. SEARCH FOR REGULATORY GENES AND SMALL-MOLECULAR INHIBITORS OF THE HIGHLY AGGRESSIVE PHENOTYPE OF GLIOBLASTOMA X Международная конференция молодых ученых: биоинформатиков, биотехнологов, биофизиков, вирусологов и молекулярных биологов — 2023: Cб. тез. / АНО «Инновационный центр Кольцово», p. 541-542 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.25205/978-5-4437-1526-1-279

14. Одаренко К.В., Саломатина О.В., Салахутдинов Н.Ф., Зенкова М.А., Марков А.В. Амидные производные солоксолона как новые ингибиторы высоко агрессивного фенотипа мультиформной глиобластомы XX Всероссийская молодежная школа-конференция по актуальным проблемам химии и биологии, с. 39 (год публикации - 2023)

15. - Подавлять гормон, усиливающий развитие нейробластомы, научились в Новосибирске Интерфакс Россия, 10 ноября 2023 г. 09:55 (год публикации - )

16. - Ученые из Академгородка нашли средство по борьбе с нейробластомой РБК, Новосибирск , 12 ноя, 07:07 (год публикации - )

17. - В Новосибирске получили соединение, перспективное для лечения нейробластомы ТАСС, 10 НОЯ, 12:23 (год публикации - )

18. - Новосибирские ученые научились блокировать агрессию нейробластомы Вести Новосибирск, 13 ДЕКАБРЯ 2023, 12:55 (год публикации - )