КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер 20-15-00100

НазваниеКлеточные и сетевые механизмы токсичности гомоцистеина при развитии мигрени

РуководительСитдикова Гузель Фаритовна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Казанский (Приволжский) федеральный университет", Республика Татарстан (Татарстан)

Период выполнения при поддержке РНФ

2023 г. - 2024 г.

Конкурс Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по приоритетному направлению деятельности Российского научного фонда «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» (45).

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-106 - Нейробиология

Ключевые словагомоцистеин, мигрень, гипергомоцистеинемия, тригеминальная система, распространяющаяся кортикальная депрессия, тучные клетки, гипералгезия, оксидативный стресс, цитокины, возбудимость тригеминальных нейронов, Са-каналы Т-типа, Са осцилляции, сероводород, НМДА рецепторы

Код ГРНТИ34.39.15

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Мигрень - это неврологическое заболевание, первичная форма головной боли, симптомами которой являются периодические приступы головной боли средней и высокой интенсивности. Приступы мигрени, сопровождаются тошнотой, рвотой, фонофобией и/или светобоязнью. Помимо воздействия на качество жизни пациентов мигрень имеет огромное социальное и экономическое значение. Одним из основных механизмов развития мигрени является повышение возбудимости как периферических, так и центральных структур, активность которых лежит в основе генерации боли при мигрени. Гомоцистеин – это серосодержащая, образуется из метионина, поступающего с пищей. Нарушения метаболизма метионина приводят к повышению уровня гомоцистеина в плазме и цереброспинальной жидкости - гипергомоцистеинемии (гГЦ). гГЦ по данным клинических является фактором развития мигрени, поэтому анализ механизмов мигрени и в том числе гипервозбудимости при гГЦ является актуальной проблемой. Проведенные нами экспериментальные исследования показали повышение нейрональной возбудимости в тригеминоваскулярной системе, и в соматосенсорной коре головного мозга крыс с пренатальной гГЦ, что позволяет использовать этот подход в качестве экспериментальной модели мигрени. Однако, канально-рецепторные механизмы, лежащие в основе гипервозбудимости при гГЦ, не были выявлены. Несмотря на то, что гомоцистеин является агонистом НМДА-рецепторов глутамата, в модели хронической гГЦ мы не выявили изменения функциональной активности НМДА рецепторов, а их роль в периферических механизмах мигрени не столь значительна. Поэтому одной из задач является выяснение, какие механизмы лежат в основе усиления возбудимости периферических афферентов, и в частности рецепторов АТФ. Тем более, что в условиях гГЦ обнаружено усиление дегрануляции тучных клеток, что может быть следствием окислительного стресса и воспаления, сопровождающегося повышением проницаемости гематоэнцефалического барьера, а с другой стороны приводить к высвобождению АТФ и серотонина из тучных клеток, приводящих к сенситизации нервных окончаний. В онтогенезе уровень нейрональной возбудимости определяется экспрессией и функциональной активностью рецепторов глутамата и гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Первые две недели после развития являются критическим периодом, когда возбуждающее действие ГАМК сменяется на тормозное, а задержка этого процесса лежит в основе многих патологий развития. Поэтому планируется провести анализ возбудимости нейрональных сетей в ранний период онтогенеза при гГЦ, в том числе чувствительности к эпилептиформной активности. У взрослых животных с гГЦ будет проанализирован феномен распространяющейся кортикальной депрессии, являющейся коррелятом мигрени с аурой, в хронической модели мигрени. Кроме того, нами будет исследоваться нейропротекторная роль сероводорода для снижения нейрональной возбудимости с использованием различных экспериментальных подходов. Несмотря на имеющиеся подходы для лечения мигрени пациентам требуется индивидуальный подход для подбора препаратов, лекарственные средства вызывают побочные эффекты, привыкание и являются дорогостоящими. Поэтому поиск новых нейропротекторных соединений является актуальной проблемой. Недавно было показано, что N-ацетилцистеин, известный своими антиоксидантными свойствами, также способен высвобождать сероводород. Поэтому нами будет проанализирована способность этого соединения повышать уровень сульфидов в условиях in vivo и его эффекты на развитие потомства, а также в поведенческой модели мигрени с аурой у крыс с гГЦ. Таким образом, с использованием различных подходов – электрофизиологических, гистологических, биохимических, исследования поведения нами будут изучаться механизмы мигрени, в том числе при повышении уровня гомоцистеина, а также нейропротекторное влияние доноров сероводорода.

Ожидаемые результаты
Проект имеет высокую научную и социально-экономическую значимость, поскольку направлен на раскрытие клеточно-молекулярных механизмов мигрени, затрагивающее от 10 до 14% населения. При этом регулярные боли при хронической мигрени являются фактором, значительно влияющим на трудоспособность. Поэтому исследование механизмов мигрени и факторов, усугубляющих или способствующих развитию этого заболевания, является актуальной проблемой. К одному из таких факторов относится повышение уровня гомоцистеина (гипергомоцистеинемия - гГЦ) в плазме, являющееся следствием как генетических заболеваний, так и дефицита витаминов группы В, хронической почечной недостаточности и др. гГЦ встречается с различной частотой в разных странах (от 5- 6% в Коста-Рике и США до 77% - в Индии) и может приводить к различным патологическим процессам, однако, роль гГЦ в механизмах гипервозбудимости при мигрени не изучена. В ходе выполнения проекта с использованием комплексного подхода будут получены принципиально новые данные о механизмах развития мигрени при гГЦ, а также выявлены нейропротекторные эффекты доноров сероводорода в различных экспериментальных моделях. Все запланированные результаты соответствуют мировому уровню исследований, и могут быть использованы для оценки риска развития мигрени и других патологий нервной системы при повышении уровня гомоцистеина, который может являться диагностическим маркером. Кроме того, новые данные о нейропротекторных свойствах донора H2S могут послужить основой для создания препаратов, длительно высвобождающих сульфиды, для профилактики и/или терапии мигрени.

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---