КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 20-15-00057

НазваниеРазработка персонализированных подходов к оценке вариабельности гликемии у больных сахарным диабетом 1 типа на основе математических методов и искусственного интеллекта

РуководительКлимонтов Вадим Валерьевич, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», Новосибирская обл

Период выполнения при поддержке РНФ

2023 г. - 2024 г.

Конкурс Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по приоритетному направлению деятельности Российского научного фонда «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами» (45).

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-207 - Эндокринология и обмен веществ

Ключевые словасахарный диабет, вариабельность гликемии, гликемический контроль, непрерывный мониторинг уровня глюкозы, инсулин, анализ данных, машинное обучение, искусственный интеллект, молекулярные сети.

Код ГРНТИ76.29.37

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Данный проект направлен на разработку персонализированных подходов к описанию, распознаванию паттернов и прогнозированию суточной динамики гликемии на основе анализа данных непрерывного мониторинга уровня глюкозы (НМГ), определение клинической и патогенетической значимости характеристик вариабельности гликемии (ВГ) у больных сахарным диабетом (СД) 1 типа, получающих инсулин. Проект включает блок математических, системно-биологических (биоинформационных) и клинико-лабораторных исследований, его методология основана на применении математических методов и искусственного интеллекта к изучению ВГ. В ходе реализации проекта в 2020-2022 гг. разработаны подходы к распознаванию паттернов флуктуаций гликемии в ночные и дневные часы на основе кластерного анализа цифровых данных НМГ. Созданы модели прогноза ночной гипогликемии у больных СД 1 типа на основе алгоритмов машинного обучения. Создана компьютерная программа для углубленного анализа данных НМГ. Установлены референсные интервалы параметров ВГ в дневные и ночные часы у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе. Проведен анализ и ранжирование факторов, формирующих высокую ВГ у больных СД 1 типа. На основе биоинформационного анализа найдены регуляторные контуры, функционально-значимые кластеры и ключевые участники генных сетей, связанных с ВГ. Определена представленность генов, связанных с ВГ, гипергликемией и гипогликемией, в генных сетях осложнений СД. Изучены взаимосвязи характеристик ВГ с интенсивностью процессов, патогенетически значимых для развития сосудистых осложнений СД (неферментативного гликирования, окислительного стресса, хронического субклинического воспаления, изменений гемостаза, апоптоза, аутофагии, фиброгенеза). Для практического здравоохранения разработаны методические рекомендации по анализу ВГ у больных СД. В результате реализации проекта в 2023-2024 гг. планируется разработать подходы к прогнозированию эпизодов гипогликемии и гипергликемии у больных СД 1 типа на основе данных НМГ и клинических данных с помощью алгоритмов глубокого машинного обучения. Планируется разработать метод прогнозирования гликемии у больных СД 1 типа с использованием ансамблевого кластерного анализа. Предполагается, что такие методы позволят повысить надежность прогноза гликемии, минимизировать риск гипогликемии у больных СД 1 типа, получающих инсулин в режиме многократных инъекций. На основании полученных данных в Проекте 2020, будет создана база данных генов, белков, ассоциированных с гипергликемией, гипогликемией и ВГ при СД. Данная база данных будет включать информацию о типе связи с нарушением метаболизма глюкозы, функциональной роли и значимости в генной сети. Будет завершено исследование уровня биологически активных молекул, которые могут участвовать в реализации эффекта флуктуаций глюкозы в патофизиологически значимых метаболических путях, у больных СД 1 типа с высокой и низкой ВГ. В частности, предполагается исследование продуктов генов, вовлеченных в гомеостаз глюкозы и чувствительность к инсулину, регуляцию дифференцировки и пролиферации клеток, межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия, ответ на гипоксию, регуляцию тонуса сосудов, адгезию клеток к эндотелию, повреждение эндотелия, регуляцию фибринолиза. Панель изучаемых маркеров сформирована на основе данных, полученных в ходе биоинформационного анализа генных сетей в Проекте 2020. В заключительной части Проекта 2023 предполагается разработать алгоритмы оптимизации гликемического контроля у больных СД 1 типа на основе математического анализа ВГ и паттернов динамики глюкозы. Планируется создать прототип системы поддержки принятия врачебных решений для оптимизации гликемического контроля у больных СД 1 типа на основе математического анализа ВГ и паттернов динамики глюкозы. В результате реализации проекта будут предложены новые подходы и критерии для детальной, персонализированной оценки гликемического контроля у больных СД 1 типа, что важно для повышения эффективности и безопасности лечения заболевания.

Ожидаемые результаты
В результате реализации проекта будут разработаны новые подходы к прогнозированию флуктуаций уровня глюкозы в дневные и ночные часы у больных СД 1 типа на основе данных НМГ и алгоритмов глубокого машинного обучения. Впервые будет создан метод прогнозирования гликемии у больных СД 1 типа с использованием ансамблевого кластерного анализа. Созданные технологии должны обеспечить более высокую точность прогнозирования эпизодов гипогликемии и гипергликемии по сравнению с существующими аналогами. Впервые будет создана база данных генов и белков, формирующих генные сети гипергликемии, гипогликемии и вариабельности гликемии. Данная база должна стать полезным инструментом для исследований в области молекулярной генетики, патофизиологии и фармакологии СД. На основании изучения концентраций ряда молекул, вовлеченных в регуляцию гомеостаза глюкозы и чувствительности к инсулину, регуляцию дифференцировки и пролиферации клеток, межклеточные и клеточно-матриксные взаимодействия, ответ на гипоксию, регуляцию тонуса сосудов, адгезию клеток к эндотелию, повреждение эндотелия, регуляцию фибринолиза, в сыворотке крови у больных СД 1 типа будут получены новые данные о патогенетической значимости различных характеристик вариабельности гликемии как фактора риска сосудистых осложнений СД. Впервые будут разработаны алгоритмы оптимизации гликемического контроля у больных СД 1 типа на основе математического анализа вариабельности гликемии и паттернов динамики глюкозы. На этой основе, будет создан прототип системы поддержки принятия врачебных решений для оптимизации гликемического контроля у больных СД 1 типа. Запланированные результаты соответствуют мировому уровню исследований, и в чем-то определяют его. В числе приоритетов: прогнозирование флуктуаций глюкозы с помощью ансамблевого машинного обучения с включением кластерного анализа, создание алгоритмов управления гликемией, учитывающих паттерны динамики глюкозы изучение феномена вариабельности гликемии с помощью анализа генных сетей. Теоретическая значимость проекта состоит в генерации новых знаний о закономерностях суточной динамики гликемии у пациентов с СД, совершенствовании подходов для оценки этой динамики с помощью машинного обучения, а также в уточнении роли флуктуаций гликемии в патогенезе СД. Практическое значение результатов заключается в генерации новых технологий для прогнозирования флуктуаций гликемии у больных СД 1 типа, создании алгоритмов для управления гликемическим контролем на основе анализа вариабельности гликемии, что имеет большое значение для повышения эффективности и безопасности лечения заболевания. Проект ориентирован на развитие перспективных научных направлений, определенных в Стратегии научно-технологического развития России: молекулярное профилирование и диагностика; мониторинг и контроль функций органов и систем; информационные технологии (био)медицинского назначения. Планируемые результаты важны c точки зрения перехода к персонализированной медицине и высокотехнологичному здравоохранению. Кроме того, они могут иметь большое значение для развития новых, «прорывных» научных направлений: цифровой диабетологии (digital diabetology), интегративной диабетологии (integrative diabetology), таргет-ориентированной диабетологии (target-oriented diabetology), а также новых наукоемких производств (технологии анализа данных, программные продукты, «искусственная поджелудочная железа»).

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Данный Проект посвящен разработке подходов к оценке колебаний гликемии и прогнозированию уровня глюкозы на основе математических методов и искусственного интеллекта, а также определению клинической и патофизиологической значимости вариабельности гликемии у больных сахарным диабетом (СД) 1 типа. Для решения задач математического моделирования в 2023 году была расширена база данных непрерывного мониторинга уровня глюкозы (НМГ) у больных СД 1 типа, сформированная на предыдущем этапе реализации Проекта. База данных содержит клинические данные, параметры времени нахождения в диапазонах уровня глюкозы, характеристики эпизодов гипогликемии и гипергликемии, индексы вариабельности глюкозы (SD, CV, MAGE, CONGA-2, J-index, M-value, HBGI, LBGI, LI, MAG). Осуществлена регистрация базы данных в Федеральной службе по интеллектуальной собственности (свидетельство №2023623235 от 26.09.2023). Разработаны модели для высокоточного прогнозирования эпизодов гипергликемии и гипогликемии в ночные часы у больных СД 1 типа на основе данных НМГ и алгоритмов глубокого машинного обучения. Проведено сравнение эффективности моделей, основанных на сверточных и полносвязных искусственных нейронных сетях (CNNs, FCNs), и классических моделей машинного обучения: случайный лес (RF) и бустинг решающих деревьев (GBTs). Алгоритм обеспечивал предсказание уровня глюкозы в целевом диапазоне (3,9 - 10 ммоль/л), диапазоне выше целевого (>10 ммоль/л) и ниже целевого (<3,9 ммоль/л) с горизонтом прогнозирования от 15 до 75 минут. Эффективность классификации на диапазоны была ниже для эпизодов гипогликемии по показателям положительной прогностической ценности, полноты и F1. Если взять за основу сравнения метрику F1, которая объединяет в себе информацию о прогностической ценности и полноте, то метрики различных моделей оказались сопоставимы. Таким образом, полученные результаты свидетельствуют, что глубокие нейронные сети (CNNs, FCNs) и ансамбли деревьев (GBTs) могут достичь сопоставимой производительности при прогнозировании эпизодов высокого и низкого уровня глюкозы при клинически обоснованном горизонте прогнозирования. С использованием метода иерархического кластерного анализа данных НМГ, разработанного на предыдущем этапе реализации Проекта, проанализированы паттерны флуктуаций уровня глюкозы в ночные часы у больных СД 1 типа на разных режимах инсулинотерапии (многократные ежедневные инъекции; постоянная подкожная инфузия инсулина). Установлено, что кластерная структура временных рядов колебаний глюкозы более разнообразна у больных, получающих инсулин в режиме многократных инъекций. У этих пациентов выделено 10 кластеров динамики глюкозы без эпизодов гипогликемии и 6 кластеров с эпизодами гипогликемии. Кластеры отличались уровнем глюкозы в начале и в конце временного отрезка, величиной изменения уровня глюкозы, наличием восходящего/нисходящего тренда, временем возникновения гипогликемии. Установлена кластерная структура колебаний уровня глюкозы у больных СД 1 типа в предутренние и ранние утренние часы (04.00 – 07.59). Выделено 11 кластеров, в том числе 3 – с эпизодами гипогликемии. Среди кластеров с эпизодом (эпизодами) гипогликемии примерно с равной частотой встречались паттерны со стабильно низким уровнем глюкозы, с восходящим и нисходящим трендом. Результаты демонстрируют разнообразие профилей глюкозы в ночные и ранние утренние часы у пациентов с СД 1 типа, что подчеркивает необходимость дифференцированного подхода к коррекции терапии. Разработан алгоритм прогнозирования уровня глюкозы и эпизодов гипогликемии с помощью ансамблевого кластерного анализа. Алгоритм включает предварительную кластеризацию данных НМГ, проверку статистической значимости кластерной структуры и сам прогноз на основе медоидов полученных кластеров. Были рассмотрены модификации алгоритма, которые заключались во взвешивании всех медоидов (веса были пропорциональны оценкам вероятности принадлежности прогнозируемого временного ряда к кластерам) и использовании скользящего окна (скользящее окно ширины w позволяет использовать для прогноза только последние w доступных наблюдений). В качестве горизонта прогнозирования были рассмотрены интервалы 15 и 30 минут. Наиболее высокое качество продемонстрировала модель, использующая скользящее окно и все временные ряды из обучающей выборки в качестве медоидов. Добавление скользящего окна уменьшает ошибку в несколько раз и дополнительно стабилизирует её. При горизонте прогнозирования 30 минут значение средней абсолютной процентной ошибки (MAPE) такой модели составляло в среднем 3,5% для временныых рядов без гипогликемии и 7,5% для рядов с гипогликемией. Для baseline алгоритмов значения метрики MAPE составили в среднем 6,5% для временных рядов без гипогликемии и 9,5% для временных рядов с гипогликемией. На основе результатов текст-майнинга статей, индексированных в Pubmed/Medline, и анализа генных сетей, создана база данных генов и белков, ассоциированных с гипергликемией, гипогликемией и вариабельностью уровня глюкозы. База данных включает информацию об изменениях экспрессии генов при патологических отклонениях уровня глюкозы, однонуклеотидных полиморфизмах, ассоциированных с этими отклонениями, и других связях. На основе базы данных начата реализация программно-информационной системы GlucoGenes® (GlucoGenes® / Database of Dysglycemia-Related Genes and Proteins; https://glucogenes.sysbio.ru/genes/main). Проведен углубленный статистический анализ ассоциаций уровня регуляторов (цитокинов и факторов роста) в сыворотке крови с время-зависимыми и амплитудо-зависимыми параметрами вариабельности уровня глюкозы у больных СД 1 типа. Панели регуляторов были исследованы методом мультиплексного анализа в Проекте 2020-2022. В моделях логистической регрессии уровни IL-1β, IL-4, IL-10, IL-12 p70, GM-CSF, HGF, MCP-3 и TNF-α показали независимые ассоциации с низкими (≤70%) значениями времени в целевом диапазоне (TIR), а MIF и PDGF-BB продемонстрировали ассоциации с коэффициентом вариабельности (СV) ≥36%. Уровень хитиназа-3-подобного белка (CHI3L1/YKL-40) был повышен у пациентов с диабетической нефропатией, однако данный параметр не показал связей с параметрами НМГ. Исследованы концентрации в сыворотке крови у больных СД 1 типа и лиц с нормальной толерантностью к глюкозе эндотелина-1, адреномедуллина, эндотелиальной NO-синтазы (NOS3), молекулы, специфичной для эндотелиальных клеток 1 (ESM1), молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1, субъединины интегринового рецептора (бета-1-интегрина, ITGB1), интегрин-ассоциированного протеина (IAP), трансформирующего фактора роста бета-1 (TGF-beta1), субъединицы транскрипционного фактора AP-1, белка GAS6 (growth arrest specific protein), гемоксигеназы-1 (HO-1), белка Клото, сиртуина-6, декорина. Данные регуляторные молекулы вовлечены в процессы эндотелиальной дисфункции, хронического воспаления, иммунного ответа, фиброгенеза, чувствительности к гипоксии, клеточной пролиферации, клеточного старения. У больных СД 1 типа выявлено значимое повышение уровня в сыворотке крови эндотелина-1, молекул адгезии ICAM-1 и VCAM-1, IAP-1, ESM1, HO-1, TGF-beta1, GAS6, белка Клото. Изучены ассоциации исследованных молекул с параметрами вариабельности уровня глюкозы. У больных с CV >36%, при сравнении с пациентами с CV <36%, зафиксированы более высокие значения ICAM-1 и TGF-beta. В моделях многофакторного регрессионного пошагового анализа CV оказался предиктором уровня ICAM-1, IAP-1, ITGB1, в то время как MAG была ассоциирована с GAS, ICAM-1, HO-1 и декорином. Полученные результаты свидетельствуют, что патогенетическая роль гипергликемии и высокой вариабельности уровня глюкозы в развитии сосудистых осложнений СД может быть опосредована через большое число цитокинов, хемокинов, факторов роста, молекул адгезии и других регуляторов.

Публикации

1. Кладов Д.Е., Бериков В.Б., Семенова Ю.Ф., Климонтов В.В. Nocturnal Glucose Patterns with and without Hypoglycemia in People with Type 1 Diabetes Managed with Multiple Daily Insulin Injections. Journal of Personalized Medicine, Vol. 13, N. 10. – Article 1454. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/jpm13101454

2. Кладов Д.Е., Бериков В.Б., Семенова Ю.Ф., Климонтов В.В. Cluster analysis of glucose fluctuations in the pre-morning and early morning hours in patients with type 1 diabetes. 2023 IEEE Ural – Siberian Conference on Computational Technologies in Cognitive Science, Genomics and Biomedicine (CSGB). Novosibirsk, Yekaterinburg, 28-29 September 2023. Proceedings. – Publisher: IEEE., P. 41-44. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1109/CSGB60362.2023.10329848

3. Кладов Д.Е., Климонтов В.В., Бериков В.Б. Алгоритм кластеризации временных рядов и его применение для анализа гликемических кривых. Материалы IX Международной конференции «Знания – Онтологии – Теории» (ЗОНТ-2023). Новосибирск, 2-6 октября 2023., С. 154-161. (год публикации - 2023)

4. Климонтов В.В., Мавлянова К.Р., Орлов Н.Б., Семенова Ю.Ф., Корбут А.И. Serum Cytokines and Growth Factors in Subjects with Type 1 Diabetes: Associations with Time in Ranges and Glucose Variability. Biomedicines, 2023. – Vol. 11. – Article 2843 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/biomedicines11102843

5. Климонтов В.В., Мавлянова К.Р., Семенова Ю.Ф., Орлов Н.Б. Circulating Peptides of the TNF Superfamily and TNF Receptor Superfamily in Subjects with Type 1 Diabetes: Relationships with Clinical and Metabolic Parameters. Georgian Medical News, N. 340-341. - P. 243-248. (год публикации - 2023)

6. Козинец Р.М., Бериков В.Б., Климонтов В.В. Прогнозирование ночных эпизодов гипогликемии и гипергликемии у больных сахарным диабетом 1 типа с помощью моделей глубокого машинного обучения. Математика в медицине: Сборник статей III Всероссийской конференции с международным участием. Красноярск, 2-5 октября 2023., С. 161-165. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.46916/20112023-978-5-00215-130-1

7. Мавлянова К.Р., Орлов Н.Б., Климонтов В.В. Serum chitinase-3-like protein 1 (CHI3L1/YKL-40) is associated with diabetic nephropathy but not with glycemic control or glucose variability in patients with type 1 diabetes. 2023 IEEE Ural – Siberian Conference on Computational Technologies in Cognitive Science, Genomics and Biomedicine (CSGB). Novosibirsk, Yekaterinburg, 28-29 September 2023. Proceedings. – Publisher: IEEE., P. 33-36. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1109/CSGB60362.2023.10329854

8. Климонтов В.В., Семенова Ю.Ф., Сударикова А.В., Мавлянова К.Р. База данных параметров непрерывного мониторинга уровня глюкозы у больных сахарным диабетом 1 типа. -, №2023623235 от 26.09.2023. (год публикации - )