КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 23-23-00008

НазваниеРазработка методов синтеза и исследование биологической активности фторсодержащих хромонов

РуководительПолитанская Лариса Владимировна, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 2023 г. - 2024 г. 

Конкурс№78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаФторированные О-гетероциклы, кросс-сочетание, конденсация, циклизация, биоактивность

Код ГРНТИ31.21.27

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Хромоны являются важным классом кислородсодержащих гетероциклических соединений, проявляющих интересную и разнообразную биологическую активность. В медицинской химии хромоны известны как привилегированные каркасы, широко используемые в создании лекарств. Доказано, что введение атомов фтора в соединения с потенциальной биологической активностью улучшает их фармакокинетические и липофильные свойства. Поскольку атомы фтора обладают такими уникальными свойствами, как высокая электроотрицательность и небольшой атомный радиус, некоторые фторзамещенные гетероциклы проявляют лучшее действие в качестве противоопухолевых, антибактериальных и противовирусных средств по сравнению с их нефторированными аналогами. Кроме того, полифторированные соединения имеют важное значение в качестве синтетических строительных блоков из-за их высокой реакционной способности по отношению к нуклеофилам и часто используются в органическом синтезе для образования новых гетероциклов. В настоящее время полифторированные хромоны практически не изучены по причине недоступности их предшественников – полифторированных о-гидроксиацетофенонов (наличие большого числа акцепторных заместителей в ароматическом кольце затрудняет протекание перегруппировки Фриса – основного метода синтеза этого класса соединений). В нашей лаборатории был разработан и реализован альтернативный подход к получению фторированных о-гидроксиацетофенонов, снимающий упомянутые выше ограничения. Целью данного проекта является исследование новых трансформаций фторированных о-функционализированных фенолов для создания биологически значимых фторсодержащих структур хромонового ряда, а также исследование их биологического потенциала.

Ожидаемые результаты
Итогом проекта станут новые представители потенциально биологически активных фторированных гетероциклических соединений хромонового ряда, которые будут протестированы на противораковую и противовирусную активность. Кроме того, разработанные в ходе выполнения проекта методы получения этих соединений, основанные на реакциях конденсации и циклизации о-гидроксиацетофенонов с кислород-содержащими реагентами, обогатят синтетическую органическую химию. Ожидаемые результаты соответствуют мировому уровню. Они станут базой для развития новых методов синтеза фторированных гетероциклов, источником новых биологически активных соединений.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Грипп представляет собой высоко контагиозное заболевание человека. Пандемия гриппа А(H1N1) характеризовалась широким охватом населения многих стран мира, тяжелым клиническим течением и высокой летальностью. Таким образом, разработка новых противовирусных агентов является одной из важнейших задач медицинской химии. На основе взаимодействия 2-гидроксиацетофенонов или 2-алкинилфенолов с бензальдегидами был синтезирован ряд новых биологически ценных фторированных 2-арилхроман-4-онов и их 3-арилиденовых производных. Установлено, что one-pot реакция указанных субстратов в присутствии п-толуолсульфоновой кислоты приводит к преимущественному образованию гетероциклов, соответствующих конденсации 2-гидроксиацетофенона с двумя молекулами бензальдегида, в то время как 2-арилхроман-4-оны были получены с меньшими выходами. В отличие от этого, взаимодействие фторированных 2-гидроксиацетофенонов с бензальдегидами в щелочной среде вызывало селективное образование соответствующих халконов, которые затем были трансформированы в 2-арилхроман-4-оны действием п-толуолсульфоновой кислоты с высокими выходами. Было обнаружено, что полученные фторированные 3-арилиден-2-арил-хроман-4-оны реагируют с малононитрилом в присутствии триэтиламина с образованием Z и E изомеров производных 4,5-диарил-4Н,5Н-пирано[3,2-с]хромена. Большая серия полученных производных флаванона, а также продуктов их модификации (35 примеров), содержащих от 1 до 12 атомов фтора в структуре, была протестирована in vitro на цитотоксичность на клеточной линии MDCK, а так же на противовирусную активность в отношении вируса гриппа А. Фторированные флаваноны, в целом, проявили значительную активность в отношении вируса гриппа A (H1N1), что делает перспективным дальнейшее исследования избранных соединений, а так же их модифицированных аналогов для получения фармакологически оптимальных препаратов. Анализ зависимостей структура – активность показал, что как расположение атомов фтора, так и наличие халконового фрагмента в хромоновом каркасе играют важную роль в определении противовирусных свойств гетероциклов, в то время как заместители в арильных фрагментах в основном влияют на токсичность молекул. Минимальную токсичность продемонстрировали флаваноны, содержащие п-трифторметильный заместитель в арильных фрагментах. Наиболее перспективным соединением-лидером оказался 2-арилхроман-4-он, имеющий 6,8-дифторзамещенный каркас; он продемонстрировал низкую токсичность (CC50 > 915 μM) и высокую ингибирующую активность по отношению к вирусу гриппа A (H1N1) (IC50 = 6 μM) при SI = 150. Более того, он был активен против филогенетически различных вирусов гриппа A(H5N2) и гриппа B (SI = 53 и 42 соответственно). Таким образом, можно полагать, что фторированные 2-арил-хроман-4-оны являются достойными кандидатами для дополнительного изучения с целью выяснения точных данных о механизме их действия для создания новых эффективных противовирусных агентов.

 

Публикации

1. Трошкова Н.М., Политанская Л.В., Багрянская И.Ю., Чуйков И.П., Ван Ц., Ильина П.А., Михальский М.Г., Есаулкова Я.Л., Волобуева А.С., Зарубаев В.В. Fluorinated 2-arylchroman-4-ones and their derivatives: synthesis, structure and antiviral activity Molecular Diversity, - (год публикации - 2024)

2. Политанская Л.В., Трошкова Н.М., Зарубаев В.В., Есаулкова Я.Л., Волобуева А.С. 6,8-Дифтор-2-(4-(трифторметил)фенил)хроман-4-он в качестве ингибитора репродукции вирусов гриппа А и В и способ его получения -, - (год публикации - )