КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 23-23-00575
НазваниеКарбонильные производные артемизинина – строительные блоки в синтезе новых биологически активных конъюгатов с аминами
РуководительПухов Сергей Александрович, Кандидат химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр проблем химической физики и медицинской химии Российской академии наук, Московская обл
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2023 г. - 2024 г. |
Конкурс№78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами».
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности
Ключевые словаартемизинин, карбонильные соединения, фотохимия, реакция функционализации алканов, основания Шиффа, аминоконъюгаты, цитотоксичность
Код ГРНТИ31.23.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Артемизинин – сесквитерпеновый лактон, выделенный из надземной части полыни однолетней Artemisia annua L. в 70-х годах XX века. Химия артемизинина активно исследуется и на основе его производных разрабатываются и внедряются эффективные лекарственные средства для лечения малярии. За последние два десятилетия интерес к химии артемизинина возрос в результате исследования биологической активности его производных. Были проведены многочисленные in vitro и in vivo исследования, продемонстрировавшие противопаразитарное, противоопухолевое и противовирусное действие производных артемизинина
Предлагаемый проект направлен на исследование неизвестных ранее химических реакций артемизинина, приводящих к его карбонильным производным, которые могут быть использованы для конструирования новых конъюгатов с аминами. Актуальность развития рациональных путей синтеза сложных молекул с новыми свойствами несомненна, так как расширяет горизонты современной органической химии, и в нашем случае заключается в разработке новых реакций с участием артемизинина как строительного блока для получения новых соединений с ценными свойствами. При синтезе производных артемизинина исследователи обычно стараются сохранить в неизменном виде скелет этого терпеноида. Мы, в свою очередь, предлагаем использовать деградацию артемизинина как источник новых молекул, представляющих собой привлекательные строительные блоки с наличием сразу нескольких хиральных атомов и функциональных групп для последующей модификации. При деградации артемизинина в различных условиях происходит утрата одного или нескольких циклов, которая сопровождается потерей атомов в углеродном скелете и образованием карбонильных групп. Научный коллектив проекта будет использовать неописанные ранее карбонильные продукты деградации артемизинина в качестве строительных блоков для реакции сочетания с первичными аминами по типу реакции образования оснований Шиффа с восстановлением до вторичных аминов. В ходе выполнения проекта предусмотрен синтез нескольких серий конъюгатов карбонилов с аминами, каждая из которых будет представлять продукты сочетания одного из карбонильных производных артемизинина с рядом аминов. Исследование цитотоксичности новых карбонильных производных артемизинина и их аминоконъюгатов в отношении различных клеточных линий млекопитающих позволит позиционировать их в качестве биологически активных веществ – потенциальных лекарственных препаратов.
Ожидаемые результаты
В результате выполнения проекта будут разработаны препаративные методы получения артемизитена из алкена ангидроартемизинина реакцией с синглетным кислородом, а также дезоксидигидроартемизинина из дигидроартемизинина. Впервые будет синтезирован дезокси-аналог кето-артемизитена по реакции функционализации с декатунгустатом, а также получен и описан побочный продукт распада лактонного цикла. Впервые для всех карбонильных производных как артемизинина, так и артемизитена будут получены серии аминоконъюгатов, а в случае кето-артемизитена – диаминоконъюгаты. Будет исследована токсичность новых карбонильных производных артемизинина и артемизитена (а также их аминопроизводных) в отношении клеточных линий. Отсутствие цитотоксичности в отношении нормальных клеточных линий будет оценено как прогноз для отсутствия токсичности in vivo, а проявление цитотоксичности по отношению к опухолевым клеткам – как стимул для дальнейшего изучения соединений в качестве как потенциальных противораковых агентов. Полученные в результате выполнения проекта результаты приведут к новым данным в области органической и медицинской химии, включая создание новых оригинальных молекул с необычной структурой.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
1. Разработан препаративный метод (включающий стадию реакции с синглетным кислородом) получения артемизитена (2) из его изомера – артемизинина (1). По активированной экзометиленовой группе полученного лактона можно проводить модификации различными нуклеофильными агентами.
В последовательности превращения стадия образования гидропероксида является лимитирующей по времени и определяет выход конечного продукта. Было разработано (и оптимизировано) несколько методик ее проведения с участием ангидродигидроартемизинина:
1) фотооксигенирование в присутствии фотосенсибилизатора (бенгальского розового или фталоцианина цинка);
2) реакция с “темновым” синглетным кислородом в присутствии системы молибдат – ДМСО – детергент.
Подобранные условия проведения реакции в варианте фотоксигенирования или с “темновым” синглетным кислородом могут быть использованы для ее облегчения и сокращения продолжительности и для других сесквитерпеновых лактонов с алкеновым фрагментом.
2. Из коммерчески доступного артемизинина был синтезирован нор-кадинан в препаративных количествах, достаточных для синтеза аминоконъюгатов. Установлено, что критическое значение для протекания реакции деградации артемизинина имеет температура, поддерживаемая во время реакции. Путь образования нового кадинана связан с эпимеризацией атома углерода в дикетоне при действии температуры и сильной кислоты.
3. Синтезированы субстраты, предназначенные для получения аналогов продуктов деградации артемизинина, содержащих эпоксидный мостик вместо пероксидного цикла. Для этого проведена реакция восстановления эндопероксида артемизинина и дигидроартемизинина водородом при катализе палладием. Полученный дезокси-дигидроартемизинин предполагается использовать при синтезе дезокси-аналогов ангидроартемизинина и далее аналогов артемизитена. Выявлено, что гидрирование может приводить к полной конверсии дезокси-дигидроартемизинина с образованием менее полярных продуктов, содержащих эпоксидную группу вместо эндопероксидного мостика.
4. Получены результаты по определению IC50 (МТТ-тест) для клеток SH-SY5Y, оценке влияния соединений (артемизинин, ангидродигидроартемизинин, артемизитен и дигидроартемизинин) на апоптоз в клетках Jurkat и SH-SY5Y, а также на клеточный цикл линии SH-SY5Y. Помимо этого, получены результаты по оценке уровня АТФ в клетках SH-SY5Y.
Публикации