КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 23-23-00617

НазваниеУстойчивые к восстановлению нитроксильные радикалы с высоким временем спиновой релаксации

РуководительМорозов Денис Александрович, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл

Период выполнения при поддержке РНФ

2023 г. - 2024 г.

Конкурс№78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-101 - Синтез, строение и реакционная способность органических соединений

Ключевые словаНитроксильные радикалы, спиновые метки, ПЭЛДОР, динамическая поляризация ядер, импульсный ЭПР

Код ГРНТИ31.21.19

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
«Установление химических механизмов появления жизни и процессов в живых системах» – одна из ключевых задач, обозначенных в плане фундаментальных и поисковых научных исследований на 2021 - 2030 годы, утверждённых Правительством РФ (Распоряжение № 3684-р от 31.12.20). Развитие и совершенствование методов исследования строения сложных биомолекул, белковых и протеин-нуклеиновых комплексов – ключевой этап на пути к достижению поставленной Правительством задачи. Спектральные методы, основанные на использовании парамагнитных агентов, приобретают всё большее значение для структурной биологии. Так, динамическая поляризация ядер с помощью нитроксил-содержащих бирадикалов позволяет многократно повысить чувствительность широко применяемых для структурных исследований методов ядерного магнитного резонанса, а изучение спин-спиновых взаимодействий неспаренных электронов в селективно модифицированных нитроксильными радикалами биомолекулах методами импульсного ЭПР, например ПЭЛДОР, позволяет определять расстояния между фрагментами в биомолекулах и отслеживать изменения их конформаций при взаимодействии с другими молекулами или клеточными структурами. Устойчивость используемых парамагнитных агентов (бирадикалов и спиновых меток) в условиях измерения (в модельных системах и живых клетках) имеет решающее значение, поскольку гибель даже одного из двух взаимодействующих радикальных фрагментов бирадикала приводит к потере функциональных свойств, равно как и гибель даже одной из двух взаимодействующих спиновых меток приводит к невозможности проведения измерений ПЭЛДОР. Другим фактором, определяющим эффективность парамагнитных агентов (как бирадикалов, так и спиновых меток для исследования методами импульсного ЭПР), является время спиновой релаксации. В экспериментах ПЭЛДОР оно определяет и диапазон измеряемых расстояний. При низких температурах, в которых проводятся гиперполяризация ядер с помощью бирадикалов и эксперименты по ПЭЛДОР, значительного повышения времени спиновой релаксации удаётся достичь с помощью введения в окружение нитроксильной группы спироциклических фрагментов. Однако наиболее эффективные на сегодняшний день спироциклические бирадикалы и спироциклические спиновые метки не отличаются высокой устойчивостью к восстановлению. Авторы этого проекта намерены создать новые спиновые метки и бирадикалы на основе нитроксильных радикалов с двумя функционализированными спироциклическими фрагментами, сочетающие высокую устойчивость к восстановлению с превосходными релаксационными характеристиками. Прототипом таких структур будут нитроксильные радикалы пирролидинового ряда с двумя спиро-(2-гидроксиметил)циклопентановыми фрагментами в окружении нитроксильного центра. Авторы надеются достичь существенного улучшения функциональных свойств спиновых меток и бирадикалов, сделав их более пригодными для применения в биологических образцах, содержащих биогенные восстановители.

Ожидаемые результаты
Авторы этого проекта намерены создать новые спиновые метки и бирадикалы на основе нитроксильных радикалов с двумя функционализированными спироциклическими фрагментами, сочетающие высокую устойчивость к восстановлению с превосходными релаксационными характеристиками. Прототипом таких структур будут нитроксильные радикалы пирролидинового ряда с двумя спиро-(2-гидроксиметил)циклопентановыми фрагментами. Авторы надеются достичь существенного улучшения функциональных свойств спиновых меток и бирадикалов, сделав их более пригодными для применения в биологических образцах, содержащих биогенные восстановители. В результате выполнения проекта будет синтезирован набор спиновых меток с двумя функционализированными спироциклопентановыми фрагментами, на их основе будут получены различные нитроксильные бирадикалы. Для этого авторами будут разработаны удобные методы введения функциональных групп в спироциклические фрагменты, таких как карбоксильная и активированная сложноэфирная группа, аминогруппа, галогенацетамидный и терминальный ацетиленовый фрагменты. На основе этих блоков будут получены нитроксильные бирадикалы. Будут исследованы релаксационные свойства полученных радикалов и их устойчивость к восстановлению. Реализация проекта будет способствовать расширению возможностей динамической поляризации ядер и методов импульсного ЭПР в структурной биологии и поможет достижению поставленной Правительством задачи.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Метод спиновых меток в сочетании со спектроскопией импульсного ЭПР является одним из современных подходов к изучению пространственной структуры и функционирования биомакромолекул. Его несомненным достоинством является возможность проведения исследований in cell, однако для этих целей используемые спиновые метки должны одновременно обладать высокой устойчивостью к восстановлению и высокими временами спиновой релаксации. Синтетический подход, основанный на внутримолекулярной реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения алкенилнитронов с последующим раскрытием изоксазолидинового цикла и окислением, позволяет получать нитроксильные радикалы с двумя спиро-(2-гидрок-симетил)циклопентановыми фрагментами в ближайших положениях к нитроксильной группе. Функционализация гидроксиметильных групп открывает путь к ряду уникальных спиновых меток, способных присоединяться к биомолекулам через ацилирование или азид-алкиновое циклоприсоединение и сочетающих высокую устойчивость к восстановлению с повышенными временами спиновой релаксации Т1 и Тm при температурах 80-120 К.

Публикации

1. Хорошунова Ю.В., Морозов Д.А., Кузнецов Д.А., Рыбалова Т.В., Глазачев Ю.И., Багрянская Е.Г., Кирилюк И.А. Synthesis and Properties of (1R(S),5R(S),7R(S),8R(S))-1,8-Bis(hydroxymethyl)-6-azadispiro[4.1.4.2]tridecane-6-oxyl: Reduction-Resistant Spin Labels with High Spin Relaxation Times MDPI, Int. J. Mol. Sci. 2023, 24(14), 11498 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/molecules28041926

2. Д.А. Морозов, Ю.В. Хорошунова, С.А. Добрынин, Ю.И. Глазачев, Д.А. Кузнецов, Т.В. Рыбалова, Е.Г. Багрянская, И.А. Кирилюк Нитроксильные радикалы пирролинового и пирролидинового ряда как основа спиновых меток с уникальными свойствами сборник тезисов докладов Международной конференции по химии «Байкальские чтения-2023», посвященной 65-летию Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН и 85-летию академика Б.А. Трофимова., Международная конференция по химии «Байкальские чтения-2023: Сборник тезисов докладов / г. Иркутск, (4-8 сентября 2023 г.). – Иркутск: Иркутский институт химии им. А.Е. Фаворского СО РАН, 2023. С.38 (год публикации - 2023)

3. Ю.В. Хорошунова, Д.А. Морозов, Ю.И. Глазачев, Д.А. Кузнецов, Т.В. Рыбалова, Е.Г. Багрянская, И.А. Кирилюк Устойчивые к восстановлению спиновые метки с высоким временем релаксации Всероссийская научная конференция с международным участием «Современные проблемы органической химии»: Сборник тезисов. Новосибирск, Всероссийская научная конференция с международным участием «Современные проблемы органической химии»: Сборник тезисов. Новосибирск, 2023, с.72 (год публикации - 2023)

4. Ю.В. Хорошунова, Д.А. Морозов, Ю.И. Глазачев, Д.А. Кузнецов, Т.В. Рыбалова, Е.Г. Багрянская, И.А. Кирилюк синтез спиновых меток, сочетающих высокую устойчивость© к восстановлению с высокими временами спиновой релаксации сборник тезисов VII Международной конференции MOSM-2023 / отв. за вып. А. С. Макаров, М. Г. Учускин ; Пермский государственный националь- ный исследовательский университет. – Пермь, 2023. – 346 с., Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов (MOSM 2023) : сборник тезисов VII Международной конференции, с.195 (год публикации - 2023)