КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 23-24-00461

НазваниеИсследование и математическое моделирование системы регуляции глюкозы в организме и создание симулятора пациентов с сахарным диабетом 1-го типа для повышения эффективности автоматизированной инсулинотерапии

РуководительПожар Кирилл Витольдович, Кандидат технических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский университет "Московский институт электронной техники", г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2023 г. - 2024 г. 

Конкурс№78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-204 - Биофизика

Ключевые словаСахарный диабет, математическое моделирование, регуляция глюкозы, искусственная поджелудочная железа, оптимизация, идентификация модели, прогнозирование, виртуальный пациент

Код ГРНТИ76.13.19

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Сахарный диабет является одним из наиболее распространенных заболеваний, которым страдает порядка полумиллиарда людей. Это заболевание зачастую приводит к значительным системным осложнениям и инвалидизации пациентов из-за нарушений в метаболизме глюкозы, являющейся одним из главных источников энергии для организма. Единственным способом терапии более тяжелого диабета 1-го типа является инсулинотерапия, то есть введение в организм генноинженерного инсулина в необходимых дозах. Недостатками существующих методов терапии являются: необходимость самостоятельного расчета доз инсулина, необходимость регулярного контроля гликемии, сложность устранения ситуаций, вызванных ошибками в дозировке инсулина, высокое влияние человеческого фактора. Создание автоматической персонализированной носимой системы адаптивной инсулинотерапии позволило бы без участия пациента осуществлять расчет и введение необходимых доз инсулина, имитируя работу биологической поджелудочной железы. Ввиду того, что подкожно вводимый инсулин в отличие от вырабатываемого естественным образом имеет высокое время поступления в кровь, важно принимать решения о регулировании режима инфузии (введения инсулина) заблаговременно с учетом текущего состояния организма, предыстории воздействий на организм и ряда других факторов. Для решения проблемы необходимо создание новых методов адаптивного управления инсулиновыми помпами, в первую очередь основанных на более совершенном прогнозировании гликемического состояния организма, позволяющем своевременно и более точно осуществлять регулирование концентрации глюкозы. Целью настоящего проекта является создание эффективных инструментов для совершенствования методов управления системами инсулинотерапии для повышения их эффективности и степени автоматизации. В рамках данной проблемы поставлены задачи, для реализации которых предложено проведение новых междисциплинарных научных исследований, направленных на получение новых научных результатов: 1) создание карты метаболизма глюкозы в организме, включающей физиологические процессы, обеспечивающие метаболизм глюкозы, участвующие в них вещества (гормоны, ферменты и др.), типы их взаимодействия, факторы стимуляции и ингибирования их секреции; 2) построение математической модели метаболизма глюкозы, основанной на актуальных, широких и систематизированных знаниях о процессах, веществах и их взаимодействии в рамках регуляции концентрации глюкозы, с применением методов описания ферментативной кинетики и ингибирования; 3) построение программного симулятора виртуального пациента с открытым кодом, позволяющего модифицировать имеющиеся и тестировать новые математические модели, тестировать алгоритмы управления гликемией, а также идентифицировать математические модели по доступным профилям глюкозы, что позволит осуществлять обучение систем прогнозирования под конкретного пациента.

Ожидаемые результаты
Ключевыми результатами проекта являются: 1) карта метаболизма, включающая органы, ткани и виды клеток, участвующие в метаболизме глюкозы, гормоны, ферменты, белки-переносчики, моно- и полисахариды и другие вещества, участвующие в метаболизме глюкозы, процессы, составляющие метаболизм глюкозы, в том числе гликолиз, гликогеногенез, гликогенолиз, глюконеогенез, пентозофосфатный путь почечная утилизация глюкозы, экзогенное и эндогенное поступление инсулина, деградация гормонов и ферментов, типы взаимодействий и протекания процессов; 2) физиологически-обоснованная математическая модель метаболизма глюкозы, включающая указанные структуры, вещества, процессы, указанные, а также описывающая процессы в соответствии с фактическими физическими принципами их протекания; 3) прототип симулятора виртуального пациента с открытым кодом, позволяющий модифицировать имеющиеся и тестировать новые математические модели, алгоритмы управления гликемией, а также идентифицировать b персонализировать модели по суточным профилям гликемии; 4) программные методы оптимизации процесса идентификации математической модели, обеспечивающие повышенную эффективность моделирования и прогнозирования. Математическая модель может использоваться в инсулиновых помпах в качестве основы системы прогнозирования, позволяя повысить эффективность и степень автоматизации инсулинотерапии. Разработанный симулятор при этом необходим для расчета коэффициентов математической модели для конкретного пациента. Ожидаемые результаты проекта соответствуют мировому уровню, в связи с соответствием направления исследований мировым тенденциям и усовершенствованием передовых достижений в области моделирования гликемии. Результаты проекта обладают новизной и станут базой для коллектива заявителей как для дальнейшего усовершенствования математических моделей, так и для разработки новых методов терапии сахарного диабета, создания имплантируемых и биоискусственных систем. Результаты проекта имеют большое значение для социальной сферы, а именно найдут применение в помповой инсулинотерапии пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, для повышения их качества и продолжительности жизни и снижении уровня инвалидизации населения от данного заболевания.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Первый год выполнения проекта был направлен главным образом на систематизацию сведений о процессах, обеспечивающих метаболизм глюкозы в организме пациента с сахарным диабетом 1-го типа, и построение на основе этой информации новой математической модели регуляции глюкозы в крови. Также в ходе этапа проекта решался ряд прикладных задач из области вычислительной математики, направленных на обеспечение возможности работы с моделью в рамках симулятора виртуальных пациентов (цифрового двойника пациента с сахарным диабетом 1-го типа), который будет создан на следующем этапе. Метаболизм глюкозы представляет собой сложную систему из процессов синтеза, расщепления и превращения веществ, органов и тканей, в которых они протекают, а также ферментов и гормонов, регулирующих скорость и направление протекания реакций углеводного обмена. В ходе работы выявлены значимые процессы, участвующие в метаболизме глюкозы и её производных, определена локализация данных процессов в органах, системах и тканях организма, выявлены управляющие данными процессами гормоны и пути их секреции и деградации, определены ферменты, обеспечивающие регуляцию процессов, рассмотрены подходы к математическому описанию процессов и цепочек реакций. К таким процессам относятся: гликолиз, гликогеногенез, гликогенолиз, глюконеогенез, пентозофосфатный путь, полиольный путь, цикл Кребса, почечная экскреция глюкозы. Также имеются внешние воздействия на организм, такие как приём пищи, приём медикаментов, и внутренние процессы секреции управляющих гормонов (глюкагона, инсулина, амилина, соматостатина, кортизола, адреналина), а также состояния организма, такие как стресс, физическая активность. Полученные в ходе анализа информации о метаболизме глюкозы сведения структурированы в виде карты. Основными элементами карты являются вещества, являющиеся субстратами или продуктами метаболизма глюкозы (глюкоза, глюкозо-6-фосфат, фруктоза, лактат, пируват, оксалоацетат, гликоген и др.), процессы, обеспечивающие преобразование данных веществ (гликолиз, гликогеногенез, глюконеогенез, гликогенолиз, полиольный путь, пентозофосфатный путь, цикл Кребса), органы или системы, в которых локализуются те или иные процессы, (ЦНС, почки, печень, мышцы, жир), гормоны, регулирующие процессы (инсулин, глюкагон, адреналин, амилин, соматостатин, кортизол), ферменты в активной и неактивной форме, непосредственно катализирующие и ингибирующие процессы, (гексокиназа, пируваткиназа, г-6-фаза, гликогенсинтаза и др.), а также белки переносчики семейства GLUT, обеспечивающие поступление глюкозы в различные органы, системы и ткани. Указаны особенности метаболизма при сахарном диабете 1-го типа, введены блоки поступления глюкозы из пищи и инсулина из внешних инъекций. На основе собранной информации о физиологических процессах и методах их математического описания построена математическая модель пациента с сахарным диабетом 1-го типа. Модель основана на обыкновенных дифференциальных уравнениях и включает три центральных компартмента (концентрация глюкозы, инсулина и глюкагона в плазме крови) и подсистемы усвоения глюкозы из пищи, поступления инсулина из подкожной системы дозирования, инсулинозависимого усвоения глюкозы, гликогена, глюконеогенеза. Почти все процессы описаны методами химической кинетики (1-го и 2-го порядков) и ферментативной кинетики Михаэлиса-Ментен. Особенностью модели является описание глюконеогенеза с аппроксимированным каскадом последовательных реакций, а также гликогеногенеза и гликогенолиза на основе переключения между активными и неактивными фазами соответствующих ферментов. Полученная математическая модель представляет собой жёсткую систему из 23 нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений. Исследованы методы численного решения модели, которые обеспечили бы высокую скорость вычисления, отсутствие значимой вычислительной погрешности и гладкость решения для применения ускоренных методов оптимизации. Также изучены методы численного нахождения оптимального набора из 6 параметров двухволнового болюса инсулина, вводимого в ответ на приём пищи. Показано, что метод оптимизации «COBYLA» с допустимой ошибкой 10^-3 с решением уравнений по алгоритму «LSODA» (с допустимой погрешностью 1,5х10^-4) позволил вычислить общую дозу инсулина с погрешностью <1 % и максимальное значение функции эффективности с погрешностью 0,2 % за время порядка 11 с на стандартном персональном компьютере, в то время, как равномерный поиск таких параметров может занимать несколько суток, а применение стандартных явных методов численного решения класса Рунге-Кутты даёт погрешность более 10%. Одной из важных задач является подбор коэффициентов модели под конкретного пациента (идентификация). Рассмотрены методы идентификации систем с известной структурой и проанализирована вариабельность коэффициентов, часть которых может быть измерена или получена из анкетных данных пациента, часть из литературных данных, а часть, зависящая от особенностей конкретного организма, подлежит автоматизированной идентификации по методу наименьших квадратов. В качестве алгоритма движения в пространстве значений коэффициентов использованы алгоритмы Левенберга-Марквардта и «COBYLA». Предложена концепция симулятора виртуальных пациентов, программного обеспечения, реализующего возможность проводить главным образом генерировать информацию о динамике характеристик системы регуляции глюкозы у пациента с сахарным диабетом при различных сценариях (режимах жизнедеятельности и типах используемых управляющих технических систем). Отличительными особенностями разрабатываемого симулятора человека с сахарным диабетом будут открытый исходный код, возможность использования различных математических моделей, в том числе в виде дифференциальных уравнений с задержками, возможность моделирования в режиме поддержки принятия решений (прерывания работы симулятора до момента получения команды от пользователя), возможность имитации человеческого фактора (неточных сведений о времени приёма пищи). В симуляторе будет 3 режима работы: режим проверки алгоритма управления (близкий к аналогу T1DMS), режим проверки математической модели, режим идентификации математической модели по загружаемым суточным профилям гликемии. Симулятор будет реализован на языке Python.

 

Публикации

1. Д.А.Чупраков, К.В. Пожар Analysis of Methods for Calculating Optimal Parameters for Insulin Boluses in Automated Insulin Therapy Systems with Control Based on Predictive Models Biomedical Engineering, Biomedical Engineering, Vol. 57, P. 102–106 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1007/s10527-023-10278-8

2. Пожар К.В., Чупраков Д.А., Струкова Э.И., Литинская Е.Л. Modeling of Blood Glucose Dynamics to Automate Personalized Insulin Therapy for Patients with Type 1 Diabetes Mellitus 2023 IEEE Ural-Siberian Conference on Biomedical Engineering, Radioelectronics and Information Technology (USBEREIT), 2023 IEEE Ural-Siberian Conference on Biomedical Engineering, Radioelectronics and Information Technology (USBEREIT) (pp. 049-052). IEEE. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1109/USBEREIT58508.2023.10158815

3. Э.И. Струкова, К.В. Пожар Обзор процессов, участвующих в метаболизме глюкозы, и принципов их математического описания для управления инсулинотерапией на основе прогнозирующих моделей Медицинская техника, - (год публикации - 2024)