КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 23-25-00060

НазваниеОсобенности адренореактивности миокарда человека при сердечной недостаточности с сохранённой и низкой фракцией выброса левого желудочка ишемического генеза

РуководительАфанасьев Сергей Александрович, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук", Томская обл

Период выполнения при поддержке РНФ 2023 г. - 2024 г. 

Конкурс№78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-102 - Патологическая анатомия, патологическая физиология

Ключевые словаβ-адренорецепторы, адренореактивность, гиперсимпатикотония, хроническая сердечная недостаточность, ADRB1, полиморфизм, ишемическая болезнь сердца.

Код ГРНТИ76.29.30

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Наносимый обществу суммарный экономический и медико-социальный ущерб, обусловленный распространённостью и неблагоприятным прогнозом хронической сердечной недостаточности ишемического генеза, определяет актуальность изучения механизмов формирования и развития этого патологического синдрома. Изучение патогенетических механизмов ХСН будет способствовать выработке новой тактики предупреждения и сдерживания развития её клинических проявлений. Предлагаемый Проект направлен на изучение участия симпатоадреналовой системы (САС), в частности, бета-адренорецепторного аппарата кардиомиоцитов пациентов с хронической сердечной недостаточностью при сохраненной и низкой фракции выброса левого желудочка. Выполнение исследований на селективных выборках пациентов, не имеющих в анамнезе недостаточности клапанного аппарата, воспалительных процессов в сердце, сахарного диабета и фибрилляций предсердий, позволит оценить вовлечённость бета-адренорецепторного звена САС и его функциональный резерв при ремоделировании сердечной мышцы в условиях ХСН. Уникальной особенностью сердца является его способность к автоматизму. Однако возможность осуществления эктракардиальной регуляции сократимости миокарда имеет важное значение как в норме, так и при патологии. Симпатическому звену вегетативной нервной системы отводится при этом одно из ключевых мест. Хорошо известно, что внутрисердечная гемодинамика и возможность сердца быстро реагировать на изменяющиеся условия функционирования, в значительной степени определяется бета-адренорецепторами, локализованными на клеточной мембране кардиомиоцитов. При длительной гиперактивации САС, сопровождающей ИБС и развитие ХСН, изменяется как количество, так и функциональное состояние этих рецепторов. В конце прошлого века академик Е.И. Чазов отмечал, что «….существует важный вопрос нарушения бета-адренергической регуляции при хронической сердечной недостаточности». Данные литературы и результаты наших собственных исследований свидетельствуют о том, что при ИБС происходят изменения структуры и химического состава мембран кардиомиоцитов. Значимость этих изменений для функциональной активности бета-адренорецепторов до настоящего времени остаётся неясной. Однако это может иметь прогностическое значение для оценки сохранения функциональной состоятельности сердечной мышцы в условиях реальной патологии. В клинической практике отсутствует единый критерий оценки активности САС. На основании изменения осмотической резистентности эритроцитов в присутствии адренергических средств, отечественными исследователями предложен удобный, косвенный метод определения адренореактивности организма. Наши исследования показали его доступность и информативность. Мы планируем оценить сопряженность этого метода с адренореактивностью миокарда, а также присутствием бета-адренорецепторов на мембранах кардиомиоцитов и эритроцитов в условиях реальной патологии. Не менее важным является оценка зависимости выраженности изменения адренореактивности миокарда при ХСН с носительством полиморфных вариантов гена ADRB1 (кодирует бета 1-адренорецепторы). При выполнении проекта, будет исследовано участие бета-адренергического компонента САС в регуляции сократительной активности сердечной мышцы человека при ХСН. Полученные результаты обеспечат лучшее понимание направленности изменения контрактильных возможностей миокарда при формировании СН ишемического генеза и её сопряженности с состоянием адренореактивности миокарда и организма в целом. Данные о носительстве полиморфных вариантов гена ADRB1 могут быть использованы при определении персонифицированного подхода к лечению ХСН с учётом функционального состояния бета -адренергического компонента симпатоадреналовой регуляции сердца.

Ожидаемые результаты
В ходе выполнения Проекта планируется получить результаты, отражающие участие бета-адренергического компонента САС, в регуляции инотропных возможностей сердечной мышцы в процессе её ремоделирования в условиях ИБС и развития ХСН. Исследования планируется проводить на селективных выборках пациентов с сохранённой и низкой ФВ – не имеющих в анамнезе недостаточности клапанного аппарата, воспалительных процессов в сердце, сахарного диабета и фибрилляций предсердий. Будут получены данные, отражающие сопряженность содержания катехоламинов в крови и бета-адренореактивности мембран эритроцитов при развитии ХСН ишемического генеза. Будет оценена сопряженность присутствие бета1-адренорецепторов на мембранах кардиомиоцитов и эритроцитов с выраженностью ХСН. Полученные результаты позволят оценить информативность определения бета-адренореактивности мембран эритроцитов, как показателя отражающего общую адренореактивность организма. Будет определено носительство полиморфных вариантов гена ADRB1 (кодирует бета1-адренрецепторы) и их сопряженность с проявлением адренореактивности миокарда, и её изменением в зависимости от тяжести ХСН. Будет оценена целесообразность учёта этого генетического фактора при развитии ХСН и прогнозировании изменения адренореактивности миокарда. Результаты будут соответствовать мировому уровню. Они отразят участие структурных изменений кардиомиоцитов и генетических факторов в развитии ХСН и её клинических проявлениях. Предлагаемые исследования согласуются с повышенным интересом к изучению молекулярно-генетических механизмов, способных определять риск неблагоприятного развития ИБС у конкретных пациентов. Реализация Проекта позволит получить данные отражающие участие бета-адреноргического компонента симпатоадреналовой системы и полиморфизма гена ADRB1 в развитии сократительной дисфункции миокарда при ИБС. Эти результаты будут востребованы при формировании персонализированого подхода к лечению таких пациентов.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Проект № 23-25-00060 посвящен изучению особенностей адренореактивности миокарда человека при сердечной недостаточности с сохранённой и низкой фракцией выброса левого желудочка ишемического генеза. За первый год сформированы сопоставимые по демографическим параметрам выборки пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохранённой фракцией выброса левого желудочка (ХСНсФВ, при ФВ ЛЖ ≥ 50%) и с низкой ФВ ЛЖ (ХСНнФВ, при ФВ ЛЖ < 40%). Все пациенты перенесли в прошлом инфаркт миокарда (ИМ). Сформирована база клинических данных и биобанк ДНК, образцов миокарда, лейкоцитов, эритроцитов и плазмы. Всем пациентам выполнена плановая операция коронарного шунтирования, в рамках которой были получены интраоперационные биоптаты - ушко правого предсердия. Из трабекул диаметром 0,5-0,7 мм и длиной 6-7 мм препарированы стандартизированные мышечные полоски. Они использованы для исследования инотропного ответа мышц на стимуляцию бета1-адренорецепторов (бета1-АР) кардиомиоцитов на фоне селективной блокады альфа1-адренорецепторов. Выявлено, что стимуляция бета-АР имела и положительную, и отрицательную направленность инотропного ответа миокарда относительно исходной сократительной активности. Стимуляция бета2-адренорецепторов миокарда способствовала развитию положительной динамики амплитуды сокращения, тогда как активация бета1-АР в течение 20 мин приводила к снижению амплитуды сокращения. Это свидетельствуют о разной чувствительности или количестве бета-АР на мембране кардиомиоцитов рассматриваемой когорты пациентов. Формирование ИБС сопровождается изменением метаболических процессов в клетках сердца, что способствует повышению возбудимости кардиомиоцитов и возникновению патологических очагов возбуждения в рабочем миокарде. В нашем исследовании 65% образцов миокарда пациентов с ХСНнФВ имели автоматию или спонтанные сокращения без дополнительной электрической стимуляции, тогда как у пациентов с ХСНсФВ этот показатель составлял только 32%. При этом пациенты с ХСНнФВ отличались большим числом повторных ИМ и, ожидаемо, более выраженными структурными изменениями миокарда в виде гипертрофии ЛЖ и дилатаций отделов сердца. Кроме того, пациенты с ХСНнФВ, помимо систолической, чаще имели и диастолическую дисфункцию ЛЖ. Немедленная инотропная реакция (в течение 1-й мин) на стимуляцию бета1-АР имела сильную обратную связь с ФВ ЛЖ и положительную корреляцию с показателями конечного систолического и диастолического объема. Такая ассоциация может характеризовать повышенную чувствительность бета1-АР при сниженной ФВ ЛЖ.. Помимо ассоциации с ФВ ЛЖ, обнаружена прямая связь инотропного ответа на стимуляцию бета1-АР через 20 мин со скоростью раннего диастолического наполнения ЛЖ (пик Е). В то же время инотропная реакция на стимуляцию бета2-АР через 20 мин имела положительную корреляционную связь с показателем позднего диастолического наполнения ЛЖ (пик А). Тем не менее, в исследуемой выборке непосредственно между группами ХСНсФВ и ХСНнФВ отсутствовали значимые различия в инотропной реакции при стимуляции бета1-АР При выполнении проекта у всех пациентов определена бета-адренореактивность мембран эритроцитов (бета-АРМ), являющаяся косвенным показателем адренореактивности организма. Группы ХСНсФВ и ХСНнФВ показали одинаково сниженную адренореактивность организма. Но между бета-АРМ и инотропной реакцией миокарда на стимулирующие воздействия агонистов бета1- и бета 2-АР не было линейной корреляции ни в общей выборке, ни в группах ХСНсФВ и ХСНнФВ. При этом в группе ХСНсФВ пациенты, имевшие в анамнезе два ИМ, по сравнению с лицами с одним ИМ, отличались повышенной в два раз бета-АРМ, т.е. значимо сниженной адренореактивностью организма. В группе ХСНнФВ имела место лишь тенденция к различиям по бета-АРМ между пациентами с одним и двумя инфарктами. Таким образом, за первого года проекта сформированы исследуемые группы пациентов, создана база клинических данных, биобанк ДНК, образцов миокарда, лейкоцитов, эритроцитов и плазмы. Оценена ассоциация бета-АРМ эритроцитов с клиническими параметрами, отражающими течение ХСН. Получены данные о различиях в инотропной реакции на стимуляцию бета1- и бета2- сердечной мышцы человека при ХСН ишемического генеза с сохранённой и низкой ФВ ЛЖ. В дальнейшем будут определены уровни циркулирующих катехоламинов и экспрессии бета1-адренорецепторов на мембранах эритроцитов, лейкоцитах и кардиомиоцитах. На второй год проекта запланирован полный анализ особенностей адренореактивности миокарда человека при сердечной недостаточности с учетом всех определенных параметров.

 

Публикации

1. Муслимова Э.Ф., Реброва Т.Ю., Корепанов В.А., Ахмедов Ш.Д., Афанасьев С.А. Бета-адренореактивность мембран эритроцитов и экспрессия бета1-адренорецепторов кардиомиоцитов у пациентов с сердечной недостаточностью с различной фракцией выброса левого желудочка Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины, - (год публикации - 2024) https://doi.org/10.29001/2073-8552-2023-561

2. Муслимова Э.Ф., Реброва Т.Ю., Ахмедов Ш.Д., Афанасьев С.А. БЕТА-АДРЕНОРЕАКТИВНОСТЬ МЕМБРАН ЭРИТРОЦИТОВ КАК ВОЗМОЖНЫЙ ПОКАЗАТЕЛЬ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ Российский национальный конгресс кардиологов 2023. Тезисы., С. 722 (год публикации - 2023)

3. Муслимова Э.Ф., Реброва Т.Ю., Ахмедов Ш.Д., Афанасьев С.А. ВЗАИМОСВЯЗЬ БЕТА-АДРЕНОРЕАКТИВНОСТИ МЕМБРАН ЭРИТРОЦИТОВ И ЭКСПРЕССИИ БЕТА1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ ПРИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ ТЕРАПИЯ, 9(8S), С. 58. (год публикации - 2023) https://doi.org/10.18565/therapy.2023.8suppl.1-104

4. - Ученые НИИ кардиологии исследуют особенности адренореактивности организма при сердечной недостаточности с сохраненной и низкой фракцией выброса Новости НИИ кардиологии, Дата публикации: 12.12.2023 (год публикации - )

5. - В НИИ кардиологии Томского НИМЦ исследуют механизмы формирования и развития хронической сердечной недостаточности Новости Томского НИМЦ, Дата публикации: 13.12.2023 (год публикации - )