КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 23-25-00295

НазваниеРазработка новых низкомолекулярных противоопухолевых соединений и поиск подходов к их инкапсулированию в наноносители комплексного состава с целью проведения химиотерапии направленного действия

РуководительКарпов Тимофей Евгеньевич,

Организация финансирования, регион федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский политехнический университет Петра Великого", г Санкт-Петербург

Период выполнения при поддержке РНФ

2023 г. - 2024 г.

Конкурс№78 - Конкурс 2022 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований малыми отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-505 - Технология фармацевтических препаратов и лекарственных форм

Ключевые словаХимиотерапия, наночастицы, таргетная доставка, молекулярный докинг, моноклональные антитела.

Код ГРНТИ76.00.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В настоящее время злокачественные новообразования (ЗНО) являются одним из самых распространенных заболеваний, приводящим к летальному исходу. Найденные решения в области лечения сердечно-сосудистых и инфекционных болезней выводят ЗНО (в особенности в случае метастазирующего рака легких) на лидирующее место в списке проблем, с которыми борется мировое здравоохранение. Низкая эффективность существующих методов лечения рака легких определяют потребность в поиске альтернативных способов терапии и новых лекарственных препаратов. Согласно Международному агентству по изучению рака (IARC) в 2020 году было зарегистрировано 10 млн. летальных исходов от онкологических заболеваний (при 19,3 млн. зарегистрированных случаев). Одно из лидирующих мест занимает рак легкого (1,8 млн. летальных исходов при 2,21 млн. случаев заболевания пациентов). Традиционные методы хирургического вмешательства решают проблему только на ранних стадиях, когда опухолевый очаг локализован в одной области и отсутствуют метастазы, а применение лучевой терапии ограничено, ввиду разрушительного воздействия ионизирующего облучения на здоровые ткани организма. В настоящее время химиотерапевтический подход является наиболее применяемым терапевтическим подходом. Однако химиотерапия обладает рядом недостатков, связанных с высокой токсичностью препаратов для здоровых тканей организма и отсутствием целенаправленного воздействия на опухолевые очаги. Поэтому крайне важной и актуальной задачей на данный момент является разработка новых и оптимизация существующих классов химических соединений, обладающих ярко выраженными противоопухолевыми свойствами, которые будут способны направленно воздействовать на раковые клетки. На сегодняшний день в мире ведутся исследования по созданию системы доставки, способной направленно доставлять химиотерапевтические препараты в локальные области к опухолевым очагам с минимизацией пагубного воздействия на здоровые ткани. В качестве таких систем доставок противоопухолевых молекул большим потенциалом обладают органические и неорганические наночастицы. Инкапсуляция соединений в структуру наноносителей позволит повысить терапевтическую эффективность и снизить токсический эффект на здоровые ткани, а модификация поверхности носителей направляющими векторами (моноклональными антителами, пептидами и т.д.) открывает широкие возможности по направленной доставки биологически активных молекул к опухолевым очагам. Возможность варьирования физико-химических свойств носителей (размеры, поверхностный заряд, форма частиц и т.д.), функционализировать поверхность носителей направляющими лигандами и дополнительными поверхностно активными веществами для снижения иммуногенности повышают клиническую релевантность и терапевтический потенциал будущих лекарственных препаратов. Данный проект направлен на разработку новых низкомолекулярных противоопухолевых соединений и поиск подходов их инкапсулирования в наноносители комплексного состава с целью проведения химиотерапии метастазирующего рака легкого направленного действия. Данный проект имеет научно-прикладной характер медицинского назначения и направлен на совершенствование методов лечения социально значимых и трудно поддающихся сейчас лечению заболеваний (в частности метастазирующего рака легкого).

Ожидаемые результаты
В результате реализации данного проекта будет разработана новый лекарственный препарат на основе новых классов химических соединений, обладающих противоопухолевыми свойствами и инкапсулированных в наноносители органического/неорганического состава, модифицированных моноклональными антителами к EGFR, для эффективной направленной терапии метастазирующего рака легких. Будет осуществлено компьютерное моделирование и молекулярный докинг химических соединений, потенциально обладающих противораковыми свойствами, оптимизирована их структура и разработаны протоколы органического синтеза отобранных соединений-кандидатов. Будут усовершенствованы технологии получения наноносителей на основе диоксида кремния (SiO2) и полимолочной кислоты (ПЛА). Будут разработаны и апробированы методы инкапсуляции химиотерапевтических соединений-кандидатов в структуру носителей нанометрового размера. Будут разработаны технологии функционализации поверхности носителей направляющими молекулами и продемонстрирована специфичность системы доставки к опухолевым клеткам в экспериментах in vitro на клеточных линиях (CT26-hEGFR) и in vivo на лабораторных животных. Результаты исследований будут опубликованы в высокорейтинговых международных журналах (Web of Science/Scopus). Значимость проекта обусловлена созданием отечественного таргетного химиотерапевтического препарата с целью повышения эффективности терапии ЗНО (метастазирующего рака легкого), снижения пагубного эффекта на здоровые ткани организма и, как следствие, улучшения качество жизни пациентов. Реализация проекта позволит России занять лидирующее место в мировой фармакологической отрасли и опередить конкурентов из других стран. Данные, полученные в ходе проведения исследований лягут в основу рекомендаций по формированию групп риска, алгоритмов диагностики и терапии, отбора и подготовки больных ЗНО (рак легкого) с целью их включения в клинические исследования с использованием предлагаемой технологии.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
В 2023 гг. были успешно завершены исследования по первому этапу проекта, направленные на разработку передового отечественного фарм препарата на основе химических соединений, обладающих противоопухолевыми свойствами и инкапсулированных в биосовместимые и биодеградируемые носители. Компьютерное моделирование и молекулярный докинг позволили выявить активные сайты и сравнить режимы связывания потенциальных соединений с эффективными ингибиторами, имеющими известные механизмы действия. Далее были проведен большой кластер работ по разработке и оптимизации технологий органического синтеза химических соединений, в результате которого были получены замещенные производные 3-(тиофен-2-ил)имино-3H-фуран-3-онов, производные 3-(тиофен-2-ил)амино-5-оксопента-1,3-диен-2-олата калия, производные 2-амино-1-(тиофен-2-ил)дигидропирролов и замещенные производные тиено[3,2-e]пирроло[1,2-a]пиримидина. Физико-химическая характеризация соединений была проведена с помощью спектроскопических методов: протонная и углеродная ядерная магнитная резонансная спектроскопия (1H ЯМР и 13C ЯМР), инфракрасную спектроскопию (ИК), а также с помощью элементного анализа. Далее были разработаны и оптимизированы протоколы для получения органических/неорганических частиц микро- и нанометрового размера (SiO2, CaCO3, BaCO3, наносферы ПЛА), исследованы их физико-химические характеристики (размер, морфология, поверхностный заряд, проницаемость). Полученные частицы были исследованы с использованием лазерной конфокальной сканирующей микроскопии, сканирующей и просвечивающей электронной микроскопии. Химический и элементный анализ частиц были проанализированы с помощью методов рентгеноструктурного анализа (РСА), ИК-Фурье спектроскопии (ИКФС) и энергодисперсионного рентгеновского анализа (ЭДСР). Был проведен масштабный in vitro скрининг противоопухолевых свойств синтезированных соединений на раковой клеточной культуре B16-F10 и здоровых фибробластов линии MEFNF2. По результатам скрининга, а также данным молекулярного докинга было выявлено соединение с самым перспективными свойствами. Были подобраны оптимальные условия включения соединения 9cb в структуру частиц CaCO3, изучена адсорбционная емкость носителей, уровень и скорость высвобождения вещества из частиц. Исследования по токсичности были проведены на клеточной линии меланомы B16-F10 с использованием методов конфокальной лазерной микроскопии, Alamar Blue теста и изучения гемолитической активности. В первую очередь была исследована токсичность частиц без загрузки в них лекарственных соединений. Результаты данных экспериментов показали, что частицы не обладают токсическим эффектом на различные типы клеток, что говорит о высокой биосовместимости и безопасности самих носителей. Исследования доз-зависимого эффекта было исследовано на чистом химическом соединении 9cb и соединении, инкапсулированном в структуру CaCO3 частиц. Согласно полученным данным, был обнаружен доз-зависмый эффект в обоих случаях, однако в случае комбинации соединений и частиц наблюдался пролонгированный эффект цитотоксического воздействия на раковые клетки. Результаты реализации первого года проекта готовятся к публикации в высокорейтинговом зарубежном журнале, в ходящим в квартель Q1 Journal of materials chemistry b (IF 7.0), c содержанием статьи можно ознакомиться в пункте 1.6 в файле с дополнительными материалами. Также результаты были представлены на двух международных конференциях (XVII международный симпозиум «ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК. ГЕННАЯ И КЛЕТОЧНАЯ ТЕРАПИЯ», 14-16 сентября, 2023, г. Санкт-Петербург; всероссийская научная конференция для студентов, аспирантов и молодых ученых LifeSciencePolytech2023, 17-19 ноября, 2023, г. Санкт-Петербург), 2 тезиса переданы для публикации в РИНЦ, 1 тезис опубликован в научном журнале Cellular Therapy and Transplantation.

Публикации

1. Тимофей Е. Карпов, Айя Дарвиш, Ксения Митусова, Алиса С. Постовалова, Ольга Л. Власова, Сергей А. Шипиловских, Михаил В. Зюзин, Александр С. Тимин Controllable synthesis of barium carbonate nano- and microparticles for dual SPECT and CT imaging Royal Society of Chemistry, - (год публикации - 2024)