КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 23-71-10051
НазваниеКомплексные математические платформы количественной фармакологии для рациональной разработки и применения лекарственных средств в аутоиммунных заболеваниях
РуководительВолкова Алина Андреевна, Кандидат биологических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт вычислительной математики им. Г.И. Марчука Российской академии наук, г Москва
| Период выполнения при поддержке РНФ | 07.2023 - 06.2026 |
Конкурс№85 - Конкурс 2023 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.
Область знания, основной код классификатора 01 - Математика, информатика и науки о системах, 01-205 - Математические модели в науках о живом
Ключевые словаАутоиммунные заболевания, математическое моделирование, разработка лекарственных средств, информационные технологии, красная системная волчанка, сахарный диабет 1-го типа, системная склеродермия, миозит, физиологически-обоснованное моделирование, мета-анализ, фармакокинетика, фармакодинамика
Код ГРНТИ27.35.43
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Аутоиммунные заболевания возникают в результате формирования иммунного ответа, направленного на здоровые ткани организма, и на сегодняшний день насчитывают более 80 нозологий, разнообразных как по симптомам, так и по механизмам возникновения [1]. Существующие медикаментозные средства, направленные против этих заболеваний, являются симптоматической терапией, предполагающей пожизненное применение, и часто не являются достаточно эффективными в снижении скорости прогрессирования патологий и улучшения качества жизни больного [2]. Кроме того, модуляция работы иммунной системы биологически активными веществами сопряжена с риском возникновения побочных явлений, таких как частое поражение инфекционными заболеваниями и возникновение злокачественных опухолей в результате хронической супрессии иммунитета [3]. Большое количество компонентов и сигнальных путей, вовлеченных в патогенез аутоиммунных заболеваний, приводит к высокой вариабельности в ответе среди пациентов, что требует персонализированных схем лечения, а также тестирования комбинаций препаратов, действующих сразу на несколько звеньев биологических систем, для достижения максимальной эффективности лечения [4]. Сложность лечения аутоиммунных поражений иллюстрируется тем фактом, что за последние полвека было разработано единичное количество инновационных препаратов в этой области, в то время как частота встречаемости этих заболеваний в популяции стабильно растёт [2].
Учитывая всё вышеперечисленное, изучение механизмов, подбор перспективных биологических мишеней, определение индивидуальных показателей, влияющих на эффект препарата, является критически важной задачей для разработки инновационных лекарств, определения терапевтического окна, подбор оптимальной дозы и схемы дозировок. Комплексное физиологически-обоснованное (системно-фармакологическое) моделирование биологических систем составляет неотъемлемую часть рациональной разработки и применения лекарственных средств в современной фарминдустрии и является наиболее подходящим инструментом для выполнения поставленной задачи [5]. За счёт включения максимального объёма количественной информации и исторических данных о механизмах заболевания и действий ксенобиотиков, разработка математических моделей создаст уникальную платформу для исследования аутоиммунных поражений, включая красную системную волчанку, системную склеродермию, миозит, и сахарный диабет, способную пролить свет на многочисленные белые пятна как в патогенезе, так и возможностях лечения этих болезней.
[1] Wang L, Wang FS, Gershwin ME. Human autoimmune diseases: a comprehensive update. J Intern Med. 2015 Oct;278(4):369-95. doi: 10.1111/joim.12395,
[2] Fugger L, Jensen LT, Rossjohn J. Challenges, Progress, and Prospects of Developing Therapies to Treat Autoimmune Diseases. Cell. 2020 Apr 2;181(1):63-80. doi: 10.1016/j.cell.2020.03.007,
[3] Kirou KA, Dall Era M, Aranow C, Anders HJ. Belimumab or anifrolumab for systemic lupus erythematosus? A risk-benefit assessment. Front Immunol. 2022 Aug 31;13:980079. doi: 10.3389/fimmu.2022.980079,
[4] Fanouriakis A, Tziolos N, Bertsias G, Boumpas DT. Update οn the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2021 Jan;80(1):14-25. doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218272,
[5] Orloff J, Douglas F, Pinheiro J, Levinson S, Branson M, Chaturvedi P, Ette E, Gallo P, Hirsch G, Mehta C, et al. The future of drug development: advancing clinical trial design. Nat Rev Drug Discov (2009) 8:949–957. doi: 10.1038/nrd3025.
Ожидаемые результаты
Мы планируем создать не имеющую аналогов по систематизации и глубине проработки различных аспектов аутоиммунных заболеваний комплексную физиологически-обоснованную математическую платформу красной системной волчанки, системной склеродермии, миозита и сахарного диабета, включающую два модуля: иммунологический и эндокринологический. Количество различных методик, которые будут использованы одновременно для решения основной задачи (рационализации разработки и использования лекарственных средств), делает будущую платформу уникальной по уровню детализации и верификации экспериментальными данными, а следовательно, по уровню предсказательной способности и достоверности. Применение методов математического моделирования будет осуществляться в строгом соответствии с самыми высокими стандартами, существующим в фармацевтической индустрии и наиболее актуальными рекомендациями органов контроля, надзора и регулирования лекарственных средств (Министерства здравоохранения, Food and Drug Administration, European Medical Agency) [1-4].
Систематизация всей доступной клинической и доклинической информации позволит глубоко изучить патофизиологию вышеупомянутых крайне сложных и гетерогенных заболеваний, валидировать гипотезы о функционировании и взаимосвязи компонентов иммунной системы, осуществить непрямое сравнение эффективности существующих и разрабатываемых препаратов, изучить возможность синергии в их комбинациях, и оценить перспективность новых биологических мишеней. Использование индивидуальных данных делает возможным определение ключевых факторов, определяющих изменчивость в ответе на терапию у пациентов, для выбора оптимальной дозы и схемы дозировки. Включение эндокринологического модуля позволяет взглянуть на сахарный диабет и создать инструмент для индивидуализации комбинированного лечения инсулином и препаратами с инсулиннезависимым механизмом действия, учитывающий деликатный баланс между нормализацией гликемического контроля и нежелательными побочными явлениями, такими как гипогликемия и диабетический кетоацидоз.
Предлагаемые методы моделирования могут быть применены к аналогичным задачам или использованы в качестве основы для дальнейшего анализа патологий и эффекта ксенобиотиков в других аутоиммунных заболеваниях. Оперативное внедрение разработанных в рамках проекта методов и математических платформ в НИР биомедицинских проектов и стартапов повысит конкурентные возможности и скорость вывода на рынок оригинальных разработок, проводимых в РФ. Отдельно стоит отметить, что в течение 2022 года ряд глобальных фармацевтических компаний объявили об уходе с российского фармацевтического рынка, что говорит о прекращении вывода на рынок РФ новых оригинальных препаратов. В связи с этим, разработка методик по ускорению вывода оригинальных препаратов на рынок становится особенно актуальной для решений задач импортозамещения и технологического суверенитета РФ.
[1] Population Pharmacokinetics. Guidance for Industry. Center for Drug Evaluation and Research. FDA, 2019,
[2] Guideline on Reporting the Results of Population Pharmacokinetics Analyses. Committee for Medical Products for Human Use. EMA, 2008,
[3] Guideline on the reporting of physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modelling and simulation. Committee for Medical Products for Human Use. EMA, 2019,
[4] Exposure-Response Relationships — Study Design, Data Analysis, and Regulatory Application. Guidance for Industry. Center for Drug Evaluation and Research. FDA, 2003.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
1. Был проведен систематический обзор механистических математических моделей по аутоиммунным заболеваниям в результате которого было найдено 38 уникальных моделей. Обнаруженные модели были классифицированы по математическим методам, по данным, на которых модель была основана, а также по заболеваниям, которые модель описывает. Составлена диаграмма частоты встречаемости отдельных иммунных компонентов и их попарной встречаемости в рамках одной модели. Для всех найденных моделей были описаны их преимущества и ограничения для использования в разработке лекарственных препаратов, а также сформулированы дальнейшие потенциальные направления для математического моделирования в аутоиммунных заболеваниях.
2. Была построена физиологически-обоснованная математическая модель, представляющая собой систему из 17 обыкновенных дифференциальных уравнений и описывающая основные механизмы ИФН-опосредованного воспаления. Разработка модели осуществлялась с использованием индивидуальных временных профилей фармакокинетики и фармакодинамики анифролумаба и усредненных данных даксдилимаба. Модель успешно предсказывает средние тренды независимых данных клинических исследований трех препаратов, блокирующих ИФН-зависимый сигнальный каскад: анифролумаб, сифалимумаб, даксидилимаб. В результате глобального анализа чувствительности начальные уровни ИФНα, ИНФ1-рецепторов и соотношение подтипов ИФН1 имеют наибольшее влияние на подавление ИФН1-опосредованного воспаления под действием терапий. При этом анализ нормированной зависимости «концентрация-ответ» показал больший фармакодинамический эффект анифролумаба по сравнению с другими препаратами.
3. Была разработана физиологически-обоснованная математическая модель популяционной динамики тимоцитов человека, представляющая собой систему 4 обыкновенных дифференциальных уравнений, описывающих динамику субпопуляций CD4- CD8-, CD4+CD8+, CD4+CD8-, CD4- CD8+ тимоцитов. Все оценки параметров модели были получены на основе опубликованных физиологических данных динамики тимоцитов и свойств тимуса у мышей и человека. Разработанная модель количественно описывает возрастные тенденции как общего количества тимоцитов, так и количества всех субпопуляций тимоцитов. Глобальный анализ чувствительности модели показал, что пролиферация, дифференцировка и выход из тимуса CD4+CD8- и CD4-CD8+ тимоцитов оказывают наибольшее влияние на функцию тимуса.
4. Была построена физиологически-обоснованная математическая модель, состоящая из 16 обыкновенных дифференциальных уравнений и описывающая гомеостатические уровни Т-лимфоцитов и миграцию экзогенных Т-клеток после внутривенного введения между важнейшими лимфоидными и нелимфоидными органами. Проведенный глобальный анализ чувствительности показал, что в поддержании гомеостаза Т-лимфоцитов значительную роль играют процессы притока Т-клеток из тимуса и гомеостатическая пролиферация в селезенке. Кроме того, модель также демонстрирует, что концентрация экзогенных Т-лимфоцитов в селезенке зависит от доли CCR7+ Т-клеток во введенном клеточном продукте.
5. Построена физиологически обоснованная модель фармакокинетики антител, описывающая динамику экзогенных антител в плазме крови, костном мозге, легких, селезенки, печени и ЖКТ, состоящая из 65 обыкновенных дифференциальных уравнений. Модель успешно валидирована на независимом наборе данных неспецифических экзогенных IgG в плазме крови, печени, легких и селезенке, а также на фармакокинетике антител к раково-эмбриональному антигену. Разработана схема биологических процессов созревания и миграции В-лимфоцитов и их пространственное распределение. Проведен систематический поиск и классификациях количественных данных, которые необходимы для параметризации физиологически-обоснованной математической модели В-клеточного иммунного ответа.
6. Проведен систематический обзор результатов клинических исследований в СКВ, системной склеродермии и миозите, в результате которого было найдено 39 рандомизированных клинических исследования, описывающих 24 лекарственных препарата и несколько десятков различных клинических точек, наиболее часто встречающиеся среди которых SLEDAI, BICLA, SRI, PGA, FVC, 6MWD, mRSS.
Публикации
1. Кулеш В., Песков К., Хельмлингер Г., Бочаров Г. An integrative mechanistic model of thymocyte dynamics Frontiers in Immunology, 15:1321309 (год публикации - 2024) https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1321309
2. Никитич А., Хельмлингер Г., Песков К., Бочаров Г. Mathematical modeling of endogenous and exogenously administered T cell recirculation in mouse and its application to pharmacokinetic studies of cell therapies Frontiers in Immunology, 15:1357706 (год публикации - 2024) https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1357706
3. Уголков Я., Никитич А., Леон К., Хельмлингер Г., Песков К., Соколов В., Волкова А. Mathematical modeling in autoimmune diseases: from theory to clinical application Frontiers in Immunology, том 15, 1371620 (год публикации - 2024) https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1371620