КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 23-74-30006

НазваниеРоль белков-регуляторов программируемой гибели клеток в развитии патологий

РуководительЖивотовский Борис Давидович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2023 г. - 2026 г. 

Конкурс№81 - Конкурс 2023 года по мероприятию «Проведение исследований научными лабораториями мирового уровня в рамках реализации приоритетов научно-технологического развития Российской Федерации» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными.

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-205 - Клеточная биология, цитология, гистология

Ключевые словапрограммируемая гибель клеток, апоптоз, аутофагия, патология, каспазы, нокаут, некроптоз, карцинома яичника, аденокарцинома легкого

Код ГРНТИ76.00.00

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В течение жизни организма большое количество клеток, как у позвоночных, так и беспозвоночных, погибает. Так удаляются целые ткани или органы, выполнившие свои функции. Во второй половине 20 века обнаружили, что этот процесс может быть регулируемым и ввели термин «программируемая гибель клеток» (ПГК), а также стали рассматривать апоптоз, как важный биологический механизм регуляции гомеостаза тканей. Преждевременная гибель клеток характерна для многих нейродегенеративных (Болезнь Алцгеймера, Болезнь Паркинсона и т.д.) и иммунологических (СПИД) заболеваний. Отсутствие своевременной гибели клеток характерно для опухолевых заболеваний. ПГК наиболее быстро развивающаяся область биомедицины и единственная, отмеченная тремя Нобелевскими Премиями по Физиологии или Медицине в 21 веке (2002, 2016 и 2018 гг). На сегодня описано 12 различающихся по механизмам типов ПГК, между которыми существуют точки взаимодействия. Подавляя/активируя один тип гибели можно влиять на другой. Это принципиально важно для регуляции чувствительности опухолевых клеток к терапии. Накоплены данные о том, что большинство генов/белков участвующих в регуляции ПГК, выполняют "нормальные" функции в организме и в случае активации ПГК переключаются на ее регуляцию. Ранее с помощью метода CRISPR/Cas9 нами получены мыши, нокаутированные по гену проапоптотического белка - каспазы-2 (см Рисунки 1-4). Для анализа из семи полученных клонов были взяты в работу две линии мышей с нокаутом гена каспазы-2, чтобы исключить побочные последствия метода CRISPR/Cas9. Нами впервые у нокаутных самок обнаружена частичная или полная редукция ооцитов с избыточным развитием (гиперплазией) желтых тел. Попытки получить потомство от скрещивания нокаутных самок с самцами не дали результатов. Более того, они не могли выносить потомство, даже после подсадки здоровых эмбрионов. Так как неспособность дать потомство не исключает наличия патологии матки и половой эндокринной системы, мы проведем патоморфологическое исследование матки и яичников таких мышей в различном возрасте, начиная с неонатаального периода, а также гормонального статуса и их ЭКО. Для выяснения молекулярных механизмов бесплодия самок, мы проведем RNAseq и протеомный анализ желтых телец и яичников нокаутных и здоровых самок. Таким образом, будет исследован механизм возникновения бесплодия при повреждении гена каспазы-2. Поскольку каспаза-2, помимо апоптоза имеет ряд неапоптотических функций (см Графический абстракт, рис. 5), нами будет исследована ее роль в детекции повреждений ДНК, во взаимодействии с аутофагическим белком р62, влияние на функции митохондрий. Ранее мы показали, что взаимодействие между различными формами ПГК могут влиять на ответ опухолей на терапию. Поэтому будут исследованы механизмы модуляции гибели клеток, вызванной противоопухолевыми препаратами в условиях таргетирования соединениями, воздействующими на митохондрии. Мы проанализируем изменение уровня белков, регулирующих разные формы ПКГ (апоптоз, некроптоз, аутофагию) в опухолевых тканях по отношению к нормальным у пациентов с карциномой яичника и аденокарциномой легкого. Далее будет определена корреляция между изменениями уровня этих белков в паре опухоль/нормальная ткань и прогрессированием заболевания, а также построены номограммы для прогнозирования течения аденокарциномы легкого. В результате проекта будут получены фундаментальные данные о том каким образом нарушения ПГК отражаются на патогенезе таких заболеваний как бесплодие и рак. Эти знания будут использованы в качестве основы для разработки новых подходов, способствующих повышению эффективности терапии вышеуказанных заболеваний. Условиями для успешного выполнения проекта являются наличие: (а) команды, включающей как опытных, так и молодых исследователей, обладающей опытом в исследовании различных форм ПГК; (б) предварительно полученных интересных и перспективных результатов; (в) имеющегося оборудования для проведения экспериментов.

Ожидаемые результаты
К моменту завершения данного проекта мы планируем: 1. Получить новые данные о патофизиологических изменениях в организме, связанных с ПГК и ассоциированных с функцией каспазы-2. 2. Установить молекулярные механизмы, лежащие в основе бесплодия нокаутных по каспазе-2 мышей. 3. Установить роль неапоптотических функций каспазы-2 и показать молекулярные механизмы работы данного фермента при детекции повреждений ДНК химиотерапевтическими препаратами. 4. Показать роль взаимодействия каспазы-2 и аутофагического белка р62 в нормальных и опухолевых клетках. 5. Определить механизмы модуляции гибели клеток, вызванной противоопухолевыми препаратами, в условиях таргетирования соединениями, воздействующими на митохондрии. 6. Выявить как отсутствие каспазы-2 влияет на функции митохондрий. 7. Установить, как, воздействуя на митохондрии, можно переключать гибель клетки с одного типа на другой. 8. Проанализировать изменение уровня белков, регулирующих различные формы ПГК (апоптоз, некроптоз, аутофагию), в опухолевых тканях по отношению к нормальным у пациентов с карциномой яичника и аденокарциномой легкого. 9. Определить корреляцию между изменениями уровня про- и антиапоптотических белков в паре опухоль/нормальная ткань в процессе прогрессирования заболевания. 10. Построить номограммы для прогнозирования течения аденокарциномы легкого. Такая номограмма будет объединять в себе индекс риска в зависимости от изменения уровня белков клеточной гибели со значимыми клиническими факторами, выявленными в регрессионных моделях Кокса. Известно, что ПГК является важным механизмом поддержания гомеостаза клеток и тканей организма. В настоящее время нет сомнений, что нарушения ПГК лежат в основе патофизиологии целого ряда заболеваний, в том числе онкологических. Более того, становится очевидным, что гены, участвующие в регуляции ПГК и их продукты, в норме выполняют совершенно другие функции. Так, исследования нашей лаборатории показали, что каспаза-2, которая может выступать в роли активатора и/или экзекутора апоптоза, в норме вовлечена в работу главного комплекса гистосовместимости MHCII и может прямо взаимодействовать с фактором, связанным с активацией нейтральной сфингомиелиназы (FAN). В результате выполнения предыдущего проекта, поддержанного РНФ, мы показали, что каспаза-2 способна регулировать такие важные процессы, как нормальное функционирование половой системы. Важно, что внутренний путь апоптоза, который регулируется белками семейства Bcl-2 и каспазой-2, играет центральную роль как в развитии организма и его нормальном функционировании, так и в развитии различных заболеваний. Задачи данного проекта заключаются в том, чтобы понять функции ряда белков, регулирующих ПГК, а также понять каким образом гены и их продукты переключаются с выполнения одних функций на другие. В случае выявления кокретных механизмов неправильного течения процесса появится возможность их регуляции. Идентификация новых патофизиологических механизмов, связанных с заболеваниями, даст возможность найти новые терапевтические подходы к их лечению. Ранее нами, с помощью CRISPR/Cas9 технологии, получены опухолевые клеточные линии и мыши, нокаутные по гену каспазы-2. Исследование фенотипа этих лабораторных моделей показало, что нокаутные клетки характеризуются резистентностью к химиотерапевтическим препаратам. Также нами было показано, что после обработки ДНК-повреждающими соединениями клетки карциномы яичника и аденокарциномы легкого могут впадать в состояние митотической катастрофы, которая заканчивается для клеток либо апоптозом, либо аутофагией, либо RIP-зависимым некроптозом. При этом данные процессы регулируются каспазой-2, р53 и ATG13. Таким образом, взаимосвязь между разными типами ПГК осуществляется про-апоптотическими и про-аутофагическими белками. Наши исследования показали, что каспаза-2 взаимодействует с про-аутофагическим белком р62. Данный молекулярный путь описан впервые, и его роль требует детального исследования. Более того, положительная корреляция между р62 и каспазой-2 в тканях аденокарциномы легкого, обнаруженная нами, указывает на важнейшую значимость взаимодействия между этими белками в развитии данной патологии. В рамках представленного проекта мы планируем детально исследовать эту связь. Важно отметить, что нокаутные по каспазе-2 мыши развиваются нормально, однако самки не способны давать потомство. Таким образом, мы впервые установили связь между одной из про-апоптотических каспаз с уникальной пол-специфичной функцией. В данном проекте мы сосредоточимся на выяснении патофизиологических механизмов этого интересного и важного события, а именно, установлении роли (апоптотической или неапоптотической) каспазы-2 в обнаруженном феномене, попытке влияния на репродуктивную способность полученных мышей. Мы не исключаем возможной связи между каспазой-2 и регуляцией гормонов, участвующих в процессе фертилизации. Так известно, что, например, каспаза-3 может расщеплять белок, ингибирующий функцию гормона и, таким образом, активируя его. Кроме того, ранее нами было показано, что наличие каспазы-2 влияет на фосфорилирование гистона H2AX происходящим при генотоксическом стрессе и являющимся маркером повреждений ДНК. Не исключено, что эта функция может быть тем механизмом, который влияет на репродуктивную функцию нокаутных самок. Так, известно, что checkpoint киназа 2, регулирующая ответ клеток на повреждение ДНК, играет важную роль в элиминации ооцитов, получивших повреждения генетического материала во время мейоза. Более того, выяснение неапоптотической роли каспазы-2 в детекции повреждений ДНК поможет установить механизмы возникновения резистентности к химиотерапевтическим препаратам. Различные процессы гибели клеток способны модулировать друг друга посредством механизмов взаимного ингибирования/активации, что усложняет терапевтическое таргетирование и клиническое применение препаратов. При апоптозе одной из «точек невозврата» является пермеабилизация внешней митохондриальной мембраны и выход про-апоптотических факторов из этих органелл. Активные формы кислорода (АФК), а также ионы Ca2+, в определенных условиях способны вызывать набухание митохондрий и разрыв их внешней мембраны, что также ведет к выходу про-апоптотических факторов. Интересно отметить, что существуют немногочисленные данные о регуляторной роли каспазы-2 в функционировании митохондрий. Так, в отсутствие каспазы-2 наблюдалось усиление образования АФК у крыс в процессе старения. Кроме того, было показано, но не подтверждено другими авторами, что определенная часть каспазы-2 локализована в митохондриях, опосредуя инициацию апоптоза (Lopez-Cruzan et al., 2016). Поэтому, в данном проекте мы сосредоточимся на выявлении может ли отсутствие каспазы-2 влиять на функции митохондрий. Кроме того, мы предпримем попытку установить, как воздействуя на митохондрии можно переключать гибель клетки с одного типа на другой и определить механизмы модуляции гибели клеток, вызванной противоопухолевыми препаратами, в условиях таргетирования соединениями, воздействующими на митохондрии. В рамках настоящего проекта мы планируем выяснить роль ряда белков в развитии и прогрессировании карциномы яичника и аденокарциномы легкого. Поскольку мы показали, что каспаза-2 регулирует не только внутренний путь апоптоза, но и развитие некроптоза, а также процесс детектирования повреждений ДНК, то необходимо было проанализировать ассоциированные с этими процессами белки-регуляторы в опухолевых тканях пациентов. Ранее в тканях карциномы яичника по сравнению с нормальными тканями пациенток мы проанализировали изменение уровня ряда белков, регулирующих развитие различных типов ПГК: PARP1, Casp2, Casp3, Casp8, p53, Jnk-p54, phospho-Jnk-p54, RIPK1, phospho-RIPK1, RIPK3, p62, LC3, белки Bcl-2-семейства (Bcl-2, Mcl-1, Bcl-xL, Bak, Bax, Bim, Bid). Мы выяснили, что существует корреляция между белками Bcl-2 семейства и прогрессированием опухоли. Однако остается открытым вопрос о роли каспаз, некроптотических эффекторов RIPK1 и RIPK3, а также белков аутофагии в развитии опухоли данной этиологии. Помимо этого, мы провели аналогичный анализ для тканей пациетов с аденокарциномой легкого. В этих тканях нами было выявлено изменение уровня каспазы-2 и р62, а также белков контроля качества митохондрии (PINK1, Parkin, BNIP3, BNIP3l/NIX, Sirt, Drp1 и Mfn2). Данные исследования показали, что происходит статистически значимое изменение уровня этих белков в опухолевых тканях. Однако, изменение их уровня необходимо проанализировать в контексте других важнейших характеристик – возраста, стадии заболевания, хронических патологий, типа терапии и т.д. Предполагаемые исследования с привлечением биоинформатического подхода позволят провести оценку этих параметров в сочетании с индексом риска, ассоциированным с изменением уровня белков, регулирующих разные формы ПГК от р53 до каспаз и белков, регулирующих работу митохондрий. В результате выполнения планируемых исследований мы собираемся не только идентифицировать неописанные ранее механизмы регуляции ПГК и их взаимодействие, но и получить новые данные о патофизиологических функциях ПГК. Кроме того, используя экспериментальные модели животных, мы планируем получить фундаментальные данные, которые впоследствии можно будет использовать для разработки новых подходов к идентификации мишеней, позволяющих расширить набор терапевтических вариаций при лечении заболеваний, связанных с нарушениями ПГК. Поскольку обнаруженные нами феномены никем и никогда описаны не были, все ожидаемые результаты будут являться новыми, оригинальными и соответствующими мировому уровню. Принимая во внимание то, что наши исследования всегда соответствовали высокому уровню, о чем свидетельствует существенное количество публикаций в высокорейтинговых журналах, нет сомнений в том, что научная значимость новых результатов будет достаточно высокой. Полученные результаты будут переданы в соответствующие клиники и биотехнологические компании (см. ниже) для дальнейшего анализа и возможного применения.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Аннотация результатов, полученных в 2023 году
Развитие и нормальное функционирование органов высших организмов обеспечивается различными типами программируемой гибели клеток, наиболее изученными из которых являются апоптоз, аутофагия и разные виды регулируемого некроза. При апоптозе инициаторные каспазы активируются в составе комплексов. Так, каспаза-2, которая регулирует генетическую стабильность клеток, активируется в комплексе PIDDosome. Однако нокаут или нокдаун его компонентов не приводил к подавлению активации каспазы-2. Мы показали, что каспаза-2 и белок аутофагии р62 могут взаимодействовать между собой, а повышенная экспрессия р62 приводит к усилению апоптоза в опухолевых клетках. Следовательно, р62 мог способствовать активации каспазы-2 и запуску апоптоза. Для выяснения, как р62 взаимодействует с каспазой-2 мы использовали два подхода – Pull down assay и Caspase Bimolecular Fluorescence Complementation. Установлено, что для взаимодействия важны убиквитин-связывающие домены р62 - UBA и ZZ, играющие главную роль в димеризации CARD доменов каспазы-2. Этот процесс является ключевым для активации каспазы-2, так как обеспечивает сближение 2х молекул прокаспазы и формирование активного центра. Мы показали, что р62 не является компонентом комплекса PIDDosome. Подавление синтеза RAIDD - ключевого адаптера этого комплекса не повлияло на р62-зависимую димеризацию каспазы-2. Так, мы установили новый тип активации каспазы-2, который не характерен для других каспаз. Однако оказалось, что на физиологическом уровне белки комплекса PIDDosome – PIDD и RAIDD – важны для нормального развития и функционирования организма, особенно для нервной системы. Мутации в их генах приводят к сглаженности коры головного мозга человека, что выражается в формировании умственной отсталости, появлению проблем с психикой и поведением. Их высокая активация способствует развитию нейродегенеративных заболеваний, например, болезней Альцгеймера и Хантингтона. Важно, что в настоящее время разрабатывают и уже применяют ингибиторы этих белков для лечения нейродегенеративных расстройств. Например, миРНК QPI-1007, ингибирующая экспрессию каспазы-2 путем РНК-интерференции, используется для лечения передней ишемической невропатии зрительного нерва и глаукомы. Анализ каспаза-2-нокаутных мышей показал, что этот белок играет важную роль в развитии половой системы самок. Нами обнаружено, что нокаутные по каспазе-2 самки не способны давать потомство, а их яичники в возрасте 2-3 месяцев характеризуются существенным снижением количества яйцеклеток и гиперплазией желтых тел. Мы провели анализ роли разных каспаз в развитии и функционировании яичника. Оказалось, что до настоящего времени не было описано критически важных функций каспазы-2 в развитии бесплодия у млекопитающих. Хотя для других каспаз показано их участие в функционировании половой системы, однако все известные на данный момент модели нокаутов каспаз (в том случае если они не были летальными) не приводили к бесплодию у самок. Таким образом, каспаза-2 является уникальной в семействе каспаз. Нами установлено, что нокаутные самцы не вносят вклад в проблему бесплодия самок. Мы исследовали в каком возрасте появляются патологии яичников у самок и показали, что ни при рождении, ни к моменту полового созревания отличий в структуре яичников у животных дикого типа и нокаутных не наблюдается. В яичниках новорожденных мышей было множество ооцитов в примордиальных фолликулах. К 4 неделям у животных обоих генотипов часть фолликулов погибла за счет атрезии, что естественно при нормальном развитии. Другая же часть сформировала овариальный резерв. Таким образом, внутриутробное развитие и половое созревание яичников нокаутных самок идет без существенных патологий. Косвенно это подтверждает анализ эстрального цикла у самок дикого типа и нокаутных по каспазе-2. Мы проследили смену фаз цикла самок сразу после созревания (начиная с 4й недели) в течение 4х недель и не обнаружили отличий. Следовательно, патология яичников начинает развиваться после достижения половой зрелости. Необходимо проверить, могут ли нокаутные самки сразу после полового созревания забеременеть и выносить потомство. В случае успешной беременности этих самок можно предположить, что отсутствие каспазы-2 приводит к преждевременному истощению овариального резерва, которое характеризуется преждевременной утратой яйцеклеток задолго до менопаузы. Каспазо-зависимый апоптоз отвечает не только за нормальное развитие органов, но и за удаление злокачественных клеток при терапии рака. Противоопухолевые препараты часто запускают внутренний путь апоптоза через пермеабилизацию внешней мембраны митохондрий, контролируемую белками семейства Bcl-2. Мы проанализировали и описали функции антиапоптотического белка этого семейства Bcl-B в регуляции физиологических и патологических процессов. Оказалось, что Bcl-B обладает не только антиапоптотической активностью, но и неапоптотическими функциями, что позволяет ему как способствовать, так и препятствовать процессу канцерогенеза в различных типах рака. Мы также исследовали роль митохондрий в возникновении устойчивости опухолевых клеток к химиопрепаратам и способы усиления их действия. Показано, что приобретенная устойчивость к ДНК-повреждающему веществу цисплатину обеспечивается разными механизмами. В клетках карциномы кишечника цисплатин запускал апоптоз, а устойчивость возникала за счет сопротивления механизмам гибели. При этом уровень работы митохондрий не менялся. В трех других исследуемых линиях резистентность возникала за счет уменьшения пролиферативной активности и снижения базового дыхания, что позволяло пережить стресс. Такая зависимость чувствительности к химиопрепаратам от работы митохондрий вызвала вопрос: можно ли регулировать работу этих органелл для улучшения результатов терапии? Мы показали, что ингибирование комплекса II в дыхательной цепи способно усилить апоптоз опухолевых клеток, обработанных цисплатином. Добавление субстратов цикла Кребса снижало уровень цисплатин-индуцируемого апоптоза. Но ингибитор комплекса I дыхательной цепи при добавлении тех же агентов, наоборот, усиливал гибель клеток. Следовательно, подавление дыхательной цепи может стимулировать гибель клеток, тогда как избыточная доступность субстратов цикла Кребса, напротив, подавляет апоптоз. Таким образом, высокое содержание субстратов вынуждает использовать более высокие дозы противоопухолевых препаратов, и напротив, ограничение поступления субстратов в клетку сделает возможным снизить концентрацию используемых веществ. Эти результаты необходимо рассматривать не только с точки зрения фундаментальных знаний, но и пытаться найти пути их применения в терапии. Для установления роли митохондрий в развитии и прогрессировании опухолей мы провели анализ изменения уровня белков, отвечающих за качество работы этих органелл, в тканях пациентов с аденокарциномой легких (АКЛ). Анализ включал следующие регуляторы контроля качества митохондрий: белки митофагии - PINK1, BNIP3 и BNIP3L/NIX; белки-регуляторы деления-слияния митохондрий DRP1 и MFN2; белки антиоксидантной защиты SIRT3 и GPX4. При развитии АКЛ уровни данных белков могут изменяться и способствовать адаптации раковых клеток к микроокружению и стрессам. Анализ тканей пациентов, перенесших операцию по поводу АКЛ в ФГБНУ им. Н.Н. Блохина (разрешение на использование тканей для анализа № 04-04-08097) показал, что уровни BNIP3, SIRT3 и GPX4 статистически достоверно повышались в опухолевых тканях по сравнению с неопухолевыми тканями. Анализ связи между уровнями этих белков и клинико-патологическими характеристиками для прогноза выживаемости пациентов с АКЛ позволил создать соответствующую номограмму для оценки выживаемости пациентов. Ретроспективный анализ продемонстрировал высокую точность прогнозирования между предсказаниями номограммы и фактическими наблюдениями для 1,3,5-летней выживаемости пациентов. Таким образом, номограмма, основанная на изменении уровня белков контроля качества митохондрий и клинических данных, для пациентов с АКЛ имеет хорошую прогностическую ценность.

 

Публикации

1. Горбунова А.С., Замараев А.В., Япрынцева М.А., Кавалева О.В., Чевкина Е.М., Туркина М.В., Животовский Б., Копеина Г.С. Prognostic signature based on mitochondria quality control proteins for the prediction of lung adenocarcinoma patients survival Cell Death Discovery, 9(1):352 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1038/s41420-023-01649-x

2. Волик П.И., Копеина Г.С., Животовский Б., Замараев А.В. Total recall: the role of PIDDosome components in neurodegeneration Trends in Molecular Medicine, 29, 12, 996-1013 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1016/j.molmed.2023.08.008

3. Копеина Г.С, Животовский Б. The new face of autophagy in Chronic Lymphocytic Leukemia Cancers, 15, 21, 5279 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.3390/cancers15215279

4. Первушин Н.В., Копеина Г.С. Животовский Б. Bcl-B: An “unknown” protein of the Bcl-2 family Biology Direct, 18, 1, 69 (год публикации - 2023) https://doi.org/10.1186/s13062-023-00431-4

5. Замараев А.В. Свидетельство о Государственной регистрации программы для ЭВМ -, 2023615486 (год публикации - )

6. - "Гадание" на митохондриях Медицинская Газета, 6.12.2023, No 48, стр. 10. (год публикации - )

7. - Мутации в белках комплекса, запускающего клеточную смерть, помогут найти лекарства от болезни Альцгеймера и Хантингтона РНФ, - (год публикации - )

8. - Мутации в белках комплекса, запускающего клеточную смерть, помогут найти лекарства от болезни Альцгеймера и Хантингтона РАН.РУ, - (год публикации - )

9. - Мутации в белках комплекса, запускающего клеточную смерть, помогут найти лекарства от болезней Альцгеймера и Хантингтона Myseldom.Ru, - (год публикации - )

10. - Мутации в белках комплекса, запускающего клеточную смерть, помогут найти лекарства от болезней Альцгеймера и Хантингтона DZEN.RU, - (год публикации - )

11. - УЧЕНЫЕ РАССКАЗАЛИ О НОВЫХ СПОСОБАХ БОРЬБЫ С НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ Информация взята с портала «Научная Россия» (https://scientificrussia.ru/) scientificrussia.ru, - (год публикации - )

12. - Ученые рассказали о новых способах борьбы с нейродегенеративными заболеваниями cleverrussia.ru, - (год публикации - )

13. - Мутации в белках комплекса, запускающего клеточную смерть, помогут найти лекарства от болезни Альцгеймера и Гентингтона neuronovosti.ru, - (год публикации - )

14. - Мутации в белках комплекса, запускающего клеточную смерть, помогут найти лекарства от болезней Альцгеймера и Хантингтона poisknews.ru, - (год публикации - )

15. - Мутации в белках комплекса, запускающего клеточную смерть, помогут найти лекарства от болезни Альцгеймера и Гентингтона indicator.ru, - (год публикации - )

16. - Ученые рассказали о новых способах борьбы с нейродегенеративными заболеваниями inscience.ru, - (год публикации - )

17. - Комплексная прогностическая модель поможет максимально точно оценивать выживаемость пациентов с аденокарциномой легких RSCF.RU, - (год публикации - )

18. - Комплексная прогностическая модель поможет максимально точно оценивать выживаемость пациентов с аденокарциномой легких RIA.RU, - (год публикации - )

19. - Российские ученые разработали новый метод прогнозирования выживаемости при раке легких gazeta.ru, - (год публикации - )

20. - КОМПЛЕКСНАЯ ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ ПОМОЖЕТ МАКСИМАЛЬНО ТОЧНО ОЦЕНИВАТЬ ВЫЖИВАЕМОСТЬ ПАЦИЕНТОВ С АДЕНОКАРЦИНОМОЙ ЛЕГКИХ Информация взята с портала «Научная Россия» (https://scientificrussia.ru/) scientificrussia.ru, - (год публикации - )

21. - Российские ученые разработали новый метод прогнозирования выживаемости при раке легких vesti.ru, - (год публикации - )

22. - Российские ученые разработали новый метод прогнозирования выживаемости при раке легких smotrim.ru, - (год публикации - )

23. - Российские ученые разработали новый метод прогнозирования выживаемости при раке легких armeniasputnik.am, - (год публикации - )

24. - Комплексная прогностическая модель поможет максимально точно оценивать выживаемость пациентов с аденокарциномой легких poisknews.ru, - (год публикации - )

25. - Комплексная прогностическая модель поможет максимально точно оценивать выживаемость пациентов с аденокарциномой легких indicator.ru, - (год публикации - )

26. - Новая модель поможет точно оценивать выживаемость пациентов с аденокарциномой легких insciencenews.ru, - (год публикации - )

27. - В России нашли новый метод прогнозирования выживаемости при раке легкого yunostsibiri.ru, - (год публикации - )

28. - В РФ разработали методику прогнозирования смертности при раке легкого vo-gazeta.ru, - (год публикации - )

29. - В России нашли инновационный метод прогнозирования выживаемости при раке легких vecherka-spb.ru, - (год публикации - )

30. - НОВЫЙ МЕТОД ПРОГНОЗА ВЫЖИВАЕМОСТИ ПРИ РАКЕ ЛЕГКИХ РАЗРАБОТАЛИ В РОССИИ evening-kazan.ru, - (год публикации - )

31. - Российские ученые улучшили методику прогнозирования выживаемости при раке легких abnews.ru, - (год публикации - )

32. - РОССИЙСКИЕ УЧЕНЫЕ РАЗРАБОТАЛИ НОВЫЙ СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СМЕРТНОСТИ ПРИ РАКЕ ЛЕГКИХ ИСТОЧНИК: HTTPS://RUNEWS24.RU/SCIENCE/17/10/2023/E29FDD825CF47DE08ABBD9DC193DAD88 НОВОСТИ ОНЛАЙН: HTTP://RUNEWS24.RU/ runews24.ru, - (год публикации - )

33. - Российские ученые разработали новый метод прогнозирования выживаемости при раке легких mriya.news, - (год публикации - )

34. - В РФ нашли новый метод прогнозирования смертности при раке mednovelty.ru, - (год публикации - )

35. - Комплексная прогностическая модель поможет точно оценивать выживаемость пациентов с аденокарциномой легких inpharm.ru, - (год публикации - )

36. - В РФ разработали методику прогнозирования смертности при раке легкого runews.su, - (год публикации - )

37. - Новый метод прогноза выживаемости при раке легких разработали в России profile.ru, - (год публикации - )