КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 19-74-30011

НазваниеТерапевтические нуклеиновые кислоты для регуляции процессов воспаления, метастазирования и управления иммунитетом

РуководительВласов Валентин Викторович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук, Новосибирская обл

КонкурсКонкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по мероприятию «Проведение исследований научными лабораториями мирового уровня в рамках реализации приоритетов научно-технологического развития Российской Федерации» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными (33)

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
На всех этапах взаимодействия между иммунитетом, воспалительными реакциями и опухолевой прогрессией принимают участие молекулы РНК. Среди этих РНК особое место занимают микроРНК, регулирующие эти процессы за счет подавления экспрессии их мРНК-мишеней, а также мРНК, кодирующие ключевые белки, контролирующие направления развития этих процессов. Несмотря на обилие данных о функционировании ансамблей миРНК и мРНК при онкотрансформации клеток, развитии острого и хронического воспаления и аутоиммунных заболеваний, ключевые игроки этой триады до сих пор не найдены, и данные о возможности коррекции этих патологических состояний путем подавления функции определенных РНК малочисленны. Целью данного проекта является создание на основе нуклеиновых кислот (ТНК) РНК-направленных регуляторов процессов воспаления, опухолевой трансформации и средств активации иммунной системы в условиях иммуносупрессии, вызванной и воспалением, и опухолевым процессом. Проект предполагает проведение исследований полного цикла от расширенного поиска ключевых РНК, определяющих направления развития патологического процесса, и дизайна терапевтических нуклеиновых кислот до выяснение терапевтического потенциала создаваемых препаратов на релевантных моделях заболеваний in vivo, а также использование результатов фундаментальных исследований в клинической практике. Выполнение исследований по проекту будет проходить по трем основным направлениям: Направление 1. Фундаментальные исследования, направленные на выяснение взаимосвязи хронического воспаления, фиброза, онкотрансформации и иммуносупрессии и разработка подходов для регуляции этих процессов с помощью РНК-направленных препаратов на основе ТНК. Направление 2. Ориентированные фундаментальные исследования, направленные на выяснение в эксперименте роли аэрозолей, содержащих наночастицы различной природы, в развитии воспаления в дыхательных путях, его хронизации, а также создание панелей маркеров воспаления/раннего фиброза, позволяющих диагностировать эти состояния и оценивать ответ на лечение. Направление 3. Трансляционные исследования, направленные на доведение препаратов лидеров - анти-TIMP1-siРНК и миРНК-направленных олигонуклеотидов, до практического использования. Актуальность Исследования последних лет показали, что терапевтические препараты на основе ТНК кислот могут обеспечивать высокую эффективность и специфичность действия там, где обычные средства терапии не эффективны. Примерами могут служить МИР-19 - инновационный российский препарат, препараты компании Alnylam на основе siРНК и многие другие. Ввиду вышесказанного, создание эффективных и селективных препаратов на основе ТНК, препятствующих развитию воспаления, опухолевой прогрессии и иммуносупрессии, является актуальной, и открывает новые возможности в лечении этих заболеваний. Эта задача реалистична, как показывают вышеупомянутые примеры. Научная новизна Научная новизна поставленных задач и предлагаемых способов их решения заключается в том, что впервые предлагается замена или дополнения не вполне эффективных традиционных средств лечения инновационными препаратами синтетических ТНК, селективно действующими на ключевые РНК, запускающие и активирующие триаду воспаление – онкотрансформация – иммуносупрессия. Ввиду того, что эти процессы тесно связаны друг с другом, предлагается использовать ансамбли (коктейли) ТНК, одновременного действующие на все компоненты этой триады Первые обнадеживающие результаты в этом направлении были получены заявителями настоящего проекта в рамках проекта 2019 г. Опыт лаборатории-заявителя в выполнении подобных исследований, подтверждается успешным выполнением проекта 2019 г., публикациями в высокорейтинговых журналах, и существенным научно-техническим заделом по теме проекта. Все это позволяет рассчитывать на выполнение нового проекта в полном объеме и получение результатов мирового уровня.

Ожидаемые результаты
В ходе выполнения проекта будут проведены фундаментальные исследования, направленные на выяснение взаимосвязи воспаления, фиброза, онкотрансформации и иммуносупрессии и разработаны способы регуляции этих процессов с помощью препаратов на основе терапевтических нуклеиновых кислот (малых интерферирующих РНК, антисмысловых олигонуклеотидов нового поколения, иммуностимулирующих РНК, а также их конъюгатов с молекулами, обеспечивающими эффективность их биологического действия in vivo). Будут идентифицированы РНК-мишени, связанные с развитием фиброза легких и определяющие функции таких иммунокомпетентных клеток, как миелоидные иммуносупрессорные клетки, N1-подобные нейтрофилы), опухоль-ассоциированные макрофаги и Т регуляторные клетки, и созданы средства регуляции их экспрессии в качестве инструментов для предотвращения развития фиброза легких. На релевантных моделях воспаления in vivo будет выяснена роль Timp1 как одного из универсальных регуляторов воспаления и фиброза, а также изучены молекулярные механизмы развития фиброза легких и других органов и сделаны выводы об общих и отличительных чертах эти процессов. Будут определены ключевые регуляторы эпителиально-мезенхимального перехода пневмоцитов – процесса, вовлеченного в развитие легочного фиброза и метастазирование клеток аденокарциномы легких. Будут выяснены связи воспалительных и гиперпластических процессов при развитии воспалительного процесса в легких, кишечнике, и печени. Будет выяснен терапевтический потенциал миРНК-направленных олигонуклеотидов в качестве ингибиторов процессов воспаления, а также ранних стадий онкотрансформации тканей, находящихся в состоянии воспаления. Будет изучен потенциал сочетаний миРНК-направленных олигонуклеотидов или/и иммуностимулирующей РНК в качестве ингибиторов иммуносупрессии, индуцируемых воспалением, опухолевым ростом, полихимиотерапией. Основные усилия при проведении ориентированных фундаментальных исследований, будут направлены на выяснение роли аэрозолей, содержащих наночастицы различной природы, в развитии воспаления в дыхательных путях, на создание панелей маркеров воспаления/раннего фиброза, позволяющих диагностировать эти состояния, и оценивать ответ на лечение, а также создание системы оценки риска осложнений при неблагоприятных вариантах течения ПХОБЛ. Будет разработана панель маркеров воспаления/раннего фиброза, позволяющих диагностировать эти состояния и ответ на лечение по анализу пула нуклеиновых кислот крови. Будет разработана система прогноза риска злокачественных новообразований и сердечно-сосудистых заболеваний при неблагоприятных вариантах профессиональной и профессионально обусловленной ХОБЛ, что позволит индивидуализировать программы управления профессиональным риском ПХОБЛ и ведения больных с ПХОБЛ (вторичной, третичной профилактики, диагностики, прогноза исходов, лечения) Будет проведено фракционирование частиц промышленных аэрозолей, определены их состав, размеры, физико-химические свойства, проведена наработка различных фракций наночастиц и выяснена роль аэрозолей, содержащих наночастицы различной природы, в развитии воспаления в дыхательных путях, его хронизации, фиброза или онкотранформации. Будут определены наиболее эффективные материалы и технологии их изготовления для создания фильтров для защиты органов дыхания от промышленных наночастиц. В результате проведения трансляционных исследований будут получены данные по препаратам лидерам, идентифицированным в ходе выполнения проекта 2019 г. - анти-TIMP1-siРНК и противоопухолевым миРНК-направленным олигонуклеотидам, доказывающие их терапевтический потенциал и необходимые для перехода к доклиническим исследованиям. Будет оптимизирована система доставки siРНК в клетки легкого in vivo при интраназальном или ингаляционном введении и выяснен ее терапевтический потенциал по доставке анти-TIMP1-siРНК на модели острого повреждения легких. Будет определен спектр опухолей, отвечающих снижением пролиферативного, и миграционного потенциалов на действие миРНК-ингибиторов и определены соотношения миРНК –направленных олигонуклеотидов в коктейле для терапии определённого типа опухолей. Будет изучена динамика накопления миРНК-направленных олигонуклеотидов в опухолевых клетках и тканях in vivo при различных методах введения препаратов и определена оптимальная система доставки и схема введения препаратов при проведении терапии. Будет проведен анализ влияния препаратов на продолжительность жизни животных-опухоленосителей и выяснены наличие/отсутствие побочных и неспецифических эффектов. В ходе выполнения исследований по проекту будут получены приоритетные результаты, которые, с одной стороны, будут соответствовать мировому уровню, а в чем-то и превосходить его, а с другой стороны, будут получены результаты большого практического значения: а именно, планируемое комплексного исследования предполагает проведение исследований на моделях заболеваний in vivo и в клинике, что значительно повышает значимость его результатов. В практическом плане будут получены данные для создания диагностических систем, протоколы обследования больных, учитывающие риск развития злокачественных новообразований и сердечно-сосудистых заболеваний при неблагоприятных вариантах ХОБЛ, и прототипы лекарственных препаратов для предотвращения развития фиброза легких, лечения онкологических заболеваний и управления иммуносупрессией. Будут получены данные о наиболее эффективных материалах и технологии их изготовления для создания фильтров для защиты органов дыхания от наночастиц.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ