КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 19-74-30026

НазваниеХроматиновые регуляторы как мишени для лекарственных препаратов в терапии онкозаболеваний

РуководительГеоргиев Павел Георгиевич, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регионФедеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт биологии гена Российской академии наук, г Москва

КонкурсКонкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по мероприятию «Проведение исследований научными лабораториями мирового уровня в рамках реализации приоритетов научно-технологического развития Российской Федерации» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными (33)

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Архитектура хроматина и регуляция экспрессии генов становятся в последнее время центральными направлениями исследований современной молекулярной медицины. Гены человека находятся под управлением сложных регуляторных районов, которые могут иметь размеры, во много раз превышающие кодирующие части генов. От того, насколько правильно и стабильно экспрессируются гены, зависит процесс развития организма, в то же время нарушения в экспрессии ключевых факторов транскрипции приводят к возникновению онкологических и других социально значимых заболеваний. Регуляция работы генов находится под контролем многочисленных транскрипционных факторов, выполняющих разные функции в создании архитектуры отдельных регуляторных элементов и хромосом в целом, во внесении различных обратимых модификаций в нуклеосомы и транскрипционные факторы, что приводит к изменению свойств последних, в привлечении основных факторов транскрипции, репрессорных и активаторных комплексов. В последнее время, с углублением знаний о механизмах действия транскрипционных факторов, стало зарождаться новое направление молекулярной медицины, целью которого является поиск мишеней для разработки малых молекул и пептидов, действие которых направлено либо на восстановление правильной работы регуляторных систем клетки. Основной научной проблемой, на решение которой направлен настоящий проект, является выяснение механизмов действия нескольких ключевых транскрипционных факторов и поиск новых мишеней для создания малых молекул, меняющих активность этих транскрипционных факторов. Основные направления исследований сфокусированы на детальной характеристике белков CTCF, Kaiso, ENY2, изучению их белковых партнеров, возможностях регуляции их активности и функциональной роли в процессах организации архитектуры ядра. В рамках выполнения настоящего проекта планируется поэтапно доказать модель, согласно которой регуляторные элементы высших эукариот состоят из комбинаций сайтов связывания для архитектурных С2Н2-белков, которые являются платформами для эффективной посадки различных регуляторных белковых комплексов. Основные эксперименты в данном направлении будут направлены на исследование организации промоторов генов, на которых планируется показать ключевую роль мотивов связывания для архитектурных белков в их функциональной активности. Важной частью проекта станет исследование неструктурированных димеризующихся доменов архитектурных белков в организации геномных дистанционных взаимодействий. Параллельно будет исследован другой тип неструктурированных участков белков, богатых кислыми аминокислотными участками и участвующими в привлечении комплексов, стимулирующих транскрипцию. Отдельной задачей проекта станет исследование механизмов, которые регулируют связывание архитектурных C2H2-белков с регуляторными элементами. В частности, будет детально исследована функциональная роль пролинов, которые находятся в линкерах между С2Н2-доменами, в регуляции связывания С2Н2-доменов архитектурных белков с хроматином. Ранее нами была описана новая функция ВТВ-доменов дрозофилы и человека выступать в роли E3-SUMO-лигазы. В настоящем проекте планируется выделить и детально охарактеризовать функциональную роль ВТВ-содержащего SUMO-лигазного комплекса. В частности, будет исследована роль E3-SUMO-лигазной активности в регуляции сплайсинга и организации раздельных фаз при формировании в ядре областей, насыщенных архитектурными C2Н2-белками. Наконец, будет исследован ENY2-зависимый DUB-комплекс, играющий ключевое значение в процессе блокирования Рс-зависимой репрессии промоторов генов. Планируется впервые описать новый ENY2-зависимый DUB-комплекс, который способен специфично рекрутироваться на хроматин с помощью C2H2-доменов архитектурных белков.

Ожидаемые результаты
В проекте впервые в мире будет экспериментально подтверждена гипотезы, согласно которой регуляторные элементы генома высших эукариот состоят из комбинаций мотивов связывания для архитектурных C2H2-белков. Впервые будут детально охарактеризованы структурные особенности архитектурных С2Н2-белков. В частности, будут исследованы неструктурированные домены, способные к гомодимеризации и организации дистанционных взаимодействий в геноме. Впервые будет показана функциональная роль линкеров между С2Н2-доменами архитектурных белков в модулировании ДНК-связывании и организации белковых депо в ядре клетки. В процессе изучения ENY2-содержащих комплексов планируется описать новый DUB-комплекс, который специфично привлекается на хроматин за счет С2Н2-доменов архитектурных белков. Будет исследован ВТВ-содержащий E3 SUMO-лигазный комплекс на примере белков Kaiso и СР190. Будет раскрыт механизм влияния Kaiso на регуляцию сплайсинга, изучена потенциальная роль E3 SUMO-лигазной активности в этом процессе. Наконец, будут проведены работы по исследованию динамики движения архитектурных С2Н2- и ВТВ-содержащих белков в ядре в интерфазе и на митотических хромосомах.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ