КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

---

Номер 19-75-20128

НазваниеПатофизиологическая значимость гена PPM1D и его терапевтическое модулирование в ксенографтной модели острого миелобластного лейкоза человека

РуководительДемидов Олег Николаевич, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии Российской академии наук, г Санкт-Петербург

Период выполнения при поддержке РНФ

2023 г. - 2025 г.

Конкурс Конкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по мероприятию «Проведение исследований на базе существующей научной инфраструктуры мирового уровня» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными (31).

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-208 - Онкология

Ключевые словаострый миелобластный лейкоз, ОМЛ, ксенографты, полученные от пациентов, фосфатазы, химиотерапия

Код ГРНТИ34.15.51

---

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

---

Аннотация
Несмотря на успехи в лечении ОМЛ, достигнутые в последнее время в результате внедрения в клинику новых цитостатических (CPX-351) и таргетных препаратов (венетоклакс, ивосидениб, энасидениб), результаты лечения пациентов с ОМЛ остаются неудовлетворительными. Сложность достижения высокой клинической эффективности терапии при ОМЛ связана прежде всего с чрезвычайно разнообразным спектром генетических аберраций среди пациентов с ОМЛ, благодаря которому практически каждый случай ОМЛ является уникальным и требует персонализированного подхода к лечению. В настоящее время международные тренды в решении данной проблемы лежат в области изучения путей выживания лейкозных клеток при терапии ОМЛ (резистентность, старение), уклонения опухолевых клеток от иммунной системы, перепрограммирования метаболизма и нарушения дифференцировки при ОМЛ. Кроме того, основываясь на сообщениях о повышенной клинической эффективности комбинаций препаратов или методов лечения, необходимо более детальное изучение возможных комбинаций существующих препаратов, объединение которых приведет к повышению эффективности лечения пациентов с ОМЛ. Настоящий проект направлен на поиск механизмов резистентности опухолевых клеток к терапии, опосредованных нарушением активности гена PPM1D, и разработку новых диагностических и терапевтических стратегий преодоления резистентности и увеличения эффективности методов лечения ОМЛ. Работа будет сфокусирована на двух аспектах, потенциально оказывающих влияние на устойчивость лейкозных клеток к терапии: стареющее (сенесенс) микроокружение и изменения в системе ответа клетки на повреждение ДНК. Для решения поставленных задач будут использованы современные методы клеточного, биохимического, генетического анализа с редактированием генома клеток. Работа будет проводится с клеточными линиями и с образцами, полученными непосредственно от больных ОМЛ. Методом трансплантации в иммунодефицитных мышей NSG будут созданы ксенографтные модели ОМЛ на животных (patient-derived xenograft, PDX). Вышеперечисленные методы потребуют использования современного оборудования и наличие современного питомника для лабораторных животных SPF категории. Центр доклинических и трансляционных исследований ФГБУ "НМИЦ им. В.А. Алмазова" Минздрава России, как объект научной инфраструктуры мирового уровня, готов предоставить доступ к вышеперечисленным ресурсам для целей выполнения проекта. В результате реализации проекта мы ожидаем установить, как сенесенс микроокружение и изменения в сигнальном каскаде ответа на повреждение ДНК, в частности нарушение активности гена PPM1D, влияют на устойчивость опухолевых клеток ОМЛ к проводимой терапии. Базируясь на полученных результатах, мы планируем предложить новые диагностические маркеры определения резистентности и разработать новые терапевтические стратегии её преодоления для повышения эффективности лечения ОМЛ.

Ожидаемые результаты
1) оценить роль активности PPM1D и генов ответа на повреждение ДНК при ОМЛ в обеспечение лекарственной резистентности 2) установить роль стареющих (сенесенс) клеток и изменений в сигнальном каскаде ответа клетки на повреждение ДНК в патогенезе ОМЛ и в механизмах их резистентности к терапии; 3) oценить перспективы применения сенолитиков, модуляторов активности генов системы ответа клетки на повреждение ДНК для лечения ОМЛ и преодолению резистентности в сочетании с к текущими протоколами терапии данных заболеваний 4) создать коллекцию ксенографтных PDX моделей ОМЛ для отработки персонализированных методов лечения на основе предложенных по результатам выполнения проекта диагностических и лечебных рекомендаций; Ожидаемые результаты будут обладать большой научной и общественная значимостью, расширяя фундаментальные знания о природе возникновения устойчивости ОМЛ к проводимой терапии и способствуя совершенствованию методов лечения социально значимых заболеваний. Методы и подходы, заявленные в проекте, соответствуют мировому уровню в данной области и потенциально будут интересны для медицины и фарминдустрии

---

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

---