КАРТОЧКА ПРОЕКТА,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 19-75-30008

НазваниеРазработка инновационных лекарственных средств на основе TAAR рецепторов следовых аминов

РуководительГайнетдинов Рауль Радикович, Кандидат медицинских наук

Организация финансирования, регионфедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет", г Санкт-Петербург

КонкурсКонкурс на продление сроков выполнения проектов, поддержанных грантами Российского научного фонда по мероприятию «Проведение исследований научными лабораториями мирового уровня в рамках реализации приоритетов научно-технологического развития Российской Федерации» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными (33)

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Открытие в 2001 году нового класса моноаминергических рецепторов сопряженных с G белками (GPCRs) - рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (Trace Amine-Associated Receptors, TAARs, 6 функциональных рецепторов найдены у человека: TAAR1, TAAR2, TAAR5, TAAR6, TAAR8 и TAAR9) - создала возможность изучения роли эндогенных Следовых Аминов (Trace amines, TA) в физиологии и патологии млекопитающих. Следовые амины, такие как β-фенилэтиламин, тирамин, триптамин и др. структурно близки к классическим моноаминам, но их функции в организме млекопитающих малоизучены. ТА присутствуют в ЦНС в «следовых» количествах и обладают нейромодуляторными функциями классических моноаминов, таких как дофамин, серотонин и норадреналин. Нарушения в физиологии ТА уже длительное время ассоциируется с шизофренией, депрессией, болезнью Паркинсона и другими заболеваниями мозга. Считается, что идентификация новых лигандов TAAR рецепторов может привести к разработке принципиально новых лекарственных средств. Наиболее изученным среди них является TAAR1, который уже является доказанной мишенью для фармакологии заболеваний мозга и агонисты TAAR1 находятся на стадии клинических испытаний компаниями Roche, Switzerland и Sunovion, USA . В 2019 году, TAAR1 агонист Ulotaront от компании Sunovion была классифицирована американским регулятором FDA как прорывное лекарство для лечения шизофрении. Ulotaront проявил значительную антипсихотическую активность без побочных эффектов характерных для антипсихотков, так как не блокирует Д2 рецепторы дофамина. Это позволило Sunovion приступить к дополнительным клиническим испытаниям Ulotaront при психозе у больных паркинсонизмом, тревожных состояниях и депрессии. Использование селективных агонистов TAAR1 и линии мышей, лишенных TAAR1 (TAAR1-KO мыши) показало, что TAAR1 агонисты могут быть эффективными при лечении шизофрении, депрессии, наркоманиях и нарушениях сна. Кроме того, TAAR1 был также обнаружен в поджелудочной железе, желудке и кишечнике, что предполагает эффективность агонистов TAAR1 при метаболических нарушениях таких как ожирение и диабет. Работы в этом направлении в лаборатории Гайнетдинова велись более 20 лет в сотрудничестве с международными и российсими компаниями: Lundbeck (Denmark), F. Hoffmann La-Roche (Switzerland), Orion (Finland), Sunovion (USA), Биокад (Россия) и Экселлена (Россия). В лаборатории Гайнетдинова в СПбГУ установлена платформа для in vitro скрининга (методами BRET) агонистов TAAR1 и других TAARs. Установлен ряд биохимических, нейрохимических, фармакологических, электрофизиологических и поведенческих подходов для in vivo исследований на TAAR нокаутных животных. В сотрудничестве с профессором Михаилом Красавиным (СПБГУ) был проведён скрининг среди оригинальных соединений и был найден ряд эффективных агонистов TAAR1 и некоторые из них показали активность на животных моделях. Индустриальный партнёр проекта ООО «Экселлена» проводит доклинические исследования в сотрудничестве с СПбГУ. Параллельно, в лаборатории ведутся исследования по другим TAARs, функция которых минимально изучена и потенциал для фармакологии практически не известен. В лаборатории Гайнетдинова в СПбГУ создана уникальная коллекция TAAR нокаутных животных. Установлены линии TAAR1,ТAAR2, TAAR5, TAAR6 и TAAR8 нокаутных мышй и TAAR9 нокаутных крыс. Используются и разрабатываются новые методики для in vitro поиска лигандов TAARs. В рамках данного проекта планируется дальнейший поиск новых лигандов ТААRs и проведения in vivo исследований этих соединений. Второй по изученности рецептор TAAR5 может представлять интерес в плане разработок новых антидепрессантов и анксиолитиков. В отношении других, менее изученных TAARs будет применяться подход, сочетающий как in vitro поиск лигандов этих рецепторов, так и фенотипирование нокаутных животных. Эти исследования должны в конечном итоге привести к созданию принципиально новых лекарственных препаратов и инновационных подходов для лечения болезней человека.

Ожидаемые результаты
Этот проект направлен на создание инновационных лекарственных средств на основе воздействия на рецепторы следовых аминов TAARs. TAARs относятся к семейству рецепторов сопряжённых с G белком (GPCRs). 30-40% процентов лекарственных средств, применяемых на сегодня в клинике, основаны на воздействии на GPCRs. Агонисты TAAR1 уже находятся на стадии клинических испытаний компаниями F. Hoffmann La-Roche (Switzerland) и Sunovion (USA) с которыми Гайнетдинов Р.Р. ведёт многолетнее сотрудничество и является основным консультантом по этой тематике. Следует отметить, что программа Национального Института Здоровья США (NIH, USA) Illuminating the Druggable Genome (IDG) Program включила ряд TAARs (TAAR2, TAAR8 и TAAR9) в список малоизученных фармакологически-релевантных GPCRs, которые требуют дальнейшей оценки их молекулярных, клеточных и физиологических ролей. Прежде всего, совместно с ООО «Экселлена» проводится фармацевтическая и доклиническая разработка новых лекарственных средств на основании идентифицированных нами агонистов TAAR1 рецептора, который является уже доказанной мишенью для ряда нейропсихиатрических и метаболических заболеваний. Будет также продолжаться направленный поиск новых агонистов и антагонистов TAAR1. Мы также продолжим поиск селективных TAAR5 антагонистов которые могут проявлять антидепрессивные и анксиолитические свойства. Валидация остальных малоизученных TAAR рецепторов (TAAR2, TAAR6, TAAR8 и TAAR9), как новых потенциальных лекарственных мишеней и идентификация их лигандов могут открыть новые фармакологические подходы для терапии заболеваний ЦНС и периферических органов. Дальнейшее развитие этой тематики совместно с ООО «Экселлена» может привести к разработкам ряда принципиально новых лекарственных средств. На сегодня роль этих рецепторов в фармакологии остается неизвестной и предлагаемые исследования ответят на этот вопрос согласно высочайшим мировым стандартам. Результаты данной работы будет иметь прямое практическое применение в плане разработки новых фармакологических агентов для терапии заболеваний мозга и других нарушений, и, таким образом, иметь важное экономическое и социальное значение.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ