КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ПРИКЛАДНЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 23-90-04000
НазваниеРазработка технологий синтеза субстанций орфанных препаратов на основе малых молекул
РуководительИванов Роман Алексеевич, кандидат наук (признаваемый в РФ PhD)
Организация - исполнитель, регионАвтономная некоммерческая образовательная организация высшего образования "Научно-технологический Университет "СИРИУС", Краснодарский край
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2023 г. - 2025 г. |
Конкурс№3004 - Конкурс 2023 года по мероприятию «Проведение пилотных проектов НИОКР в рамках стратегических инициатив Президента Российской Федерации в научно-технологической сфере» по теме «Разработка технологий синтеза субстанций орфанных препаратов на основе малых молекул».
Лот
Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины, 05-505 - Технология фармацевтических препаратов и лекарственных форм
Ключевые словаФармацевтика, субстанции, импортозамещение, орфанные препараты, химический синтез
Вид научных исследований
Наименование технологического предложения
Организация - заказчик технологического предложения
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
В последние несколько лет появились лекарственные препараты зарубежного производства для лечения редких наследственных заболеваний с прорывной эффективностью. Так, тяжелые формы спинальной мышечной атрофии (СМА) ранее приводили к гибели ребенка в течение первых 2-3 лет жизни. Сегодня при раннем выявлении СМА (чему способствует запущенная в России программа массового неонатального скрининга) назначение такого препарата как Эврисди (рисдиплам) предотвращает смерть ребенка и способствует близкому к нормальному физическому развитию.
Однако высокая стоимость этих зарубежных препаратов приводит к огромной нагрузке на бюджет. Так, в 2021 году совокупные затраты на лекарственное обеспечение только детей со спинальной мышечной атрофией превысили 20 млрд рублей, при этом обеспечиваются жизненно необходимыми препаратами не все нуждающиеся.
Препараты на основе разрабатываемых в рамках данного проекта субстанций являются одними из наиболее востребованных и дорогостоящих лекарственных средств.
Препарат Эврисди (рисдиплам), поставляемый в Россию с 2021 года швейцарской компанией Рош, в настоящее время является наиболее широко применяемым препаратом, одобренным для лечения спинальной мышечной атрофии. Стоимость годового курса лечения препаратом Эврисди составляет 20-30 млн рублей (пожизненно). Объем государственных закупок препарата Эврисди в 2021 году составил 8 141 384 065 рублей (12 121 упаковка). Данный объем закупок соответствует примерно 800 граммам действующего вещества (стоимость 1 грамма – около 10 млн рублей). В 2022 г объем закупок увеличился до 11,4 млрд руб.
Для лечения миодистрофии Дюшенна в конце 2020 года был одобрен препарат Трансларна (аталурен), производимый американской компанией ПиТиСи Терапьютикс Интернешнл. В 2021 году объем закупок этого препарата составил 3,285 млрд рублей. В 2022 – 12 млрд рублей.
Для лечения легочной артериальной гипертензии применяется препарат Апбрави (селексипаг), поставляемый в Россию американской компанией Джонсон и Джонсон. Препарат появился на рынке только в конце 2021 года, но уже в 2021 году был продан на 713 млн рублей. Этот объем закупок соответствует менее чем 200 г действующего вещества. В 2022-2023 году ожидается существенный рост закупок данного препарата.
В условиях возможных санкционных ограничений разработка и локальное производство отечественных лекарственных препаратов является единственным способом предотвратить инвалидизацию и гибель пациентов с редкими заболеваниями.
Освоение методов химического синтеза субстанций современных лекарственных препаратов является крайне перспективным способом решения проблемы лекарственного обеспечения пациентов с редкими заболеваниями.
Важно отметить, что изготовление в производственных аптеках из внесенных в Государственный реестр лекарственных средств субстанций дает возможность наработки лекарственных препаратов, находящихся под патентной защитой. В соответствии с п. 5 ст. 1359 ГК РФ разовое изготовление в аптеках по рецептам врачей лекарственных средств с использованием изобретения не является нарушением исключительного права на изобретение. Аналогичные исключения существуют в большинстве развитых стран.
В рамках проекта будет осуществлена разработка новых схем синтеза субстанций лекарственных препаратов для лечения орфанных заболеваний – рисдиплама, селексипага и аталурена. Данные субстанции будут использоваться для наработки лекарственных препаратов в условиях производственной аптеки в целях исполнения индивидуального медицинского назначения препарата, специально произведенного для отдельного пациента.
В 2023-2024 гг. будут разработаны масштабируемые технологии синтеза и очистки субстанций, позволяющие получить продукт высокого качества (с чистотой более 98%).
Описанные на сегодняшний день схемы получения целевых субстанций лекарственных препаратов аталурен, селексипаг и рисдиплам обладают рядом существенных недостатков - сырьевая база для синтеза по этим схемам существенно ограничена. В случае получения субстанции рисдиплама присутствует катализ с использованием комплексных соединений палладия. При этом, в некоторых из описанных методов указанные катализаторы применяются для проведения одной из принципиальных стадий синтеза – реакции кросс-сочетания. Сложность удаления следов таких катализаторов, низкий уровень их регенерации и высокая стоимость заставляют задуматься о более технологичных альтернативах. Немаловажно отметить, что описанные в литературе подходы к получению субстанции препарата рисдиплам основаны на применении хлорированных производных пиридазина. Подавляющее большинство этих соединений обладает выраженным сенситизирующим действием и способны вызывать длительные, тяжелые и рецидивирующие аллергические реакции при систематической экспозиции, даже в ничтожно малых количествах.
Предлагаемые нами методы и подходы к получению указанных субстанций ставят своей приоритетной задачей найти следующие технологические решения:
1. Отказ от металлокомплексного катализа в любом его виде.
2. Отказ от использования галогенированных азинов (а в лучшем случае – переход на бесхлорные технологии синтеза) и повышение уровня экологической безопасности производства и условий труда его сотрудников.
3. Упрощение процедур получения ключевых интермедиатов синтеза, равно как и целевых продуктов.
4. Получение заявленных субстанций в максимальном соответствии принципам и подходам «зеленой химии» с отказом от растворителей, не рекомендуемых Европейскими руководствами «Green Solvent Guide».
5. Расширение сырьевой базы для получения целевых соединений и полупродуктов их синтеза.
6. Обеспечение чистоты целевых субстанций при одновременном упрощении методов их очистки.
Основной элемент новизны предлагаемых решений заключается в уменьшении вклада (или полном исключении) реакций замещения галогена (в различных прочтениях) из предлагаемых схем, с одновременным расширением вклада реакций циклоконденсации, аммонолиза и аминолиза кислородсодержащих субстратов.
В 2024 г. будут получены и аттестованы стандартные образцы рисдиплама, аталурена и селексипага, разработаны и квалифицированы методы анализа.
В 2024 г. будет осуществлен перенос технологии производства на площадку индустриального партнера.
В 2024-2025 гг. будут валидированы методы контроля качества, проведены физико-химические исследования продуктов и изучена их стабильность. Подготовлены досье на субстанцию.
В 2025 г. субстанции будут внесены в государственный реестр лекарственных средств.
Не позднее 2026 г .будет запущено коммерческое серийное производство субстанций, отработаны технологии индивидуального изготовления лекарственных препаратов в условиях производственной аптеки.
Созданный индустриальным партнером проекта на федеральной территории «Сириус» в рамках проекта производственный участок мелкосерийного тонкого химического синтеза может стать центром масштабирования и трансфера для лекарственных препаратов на основе малых молекул, разработанных резидентами и научно-образовательными организациями страны, нарабатывая малые серии субстанций в соответствии с требованиями GMP для обеспечения возможности проведения клинических исследований других разработанных препаратов.
Ожидаемый объем выпуска субстанций (соответствующий около 50% рынка) составит около 50 кг аталурена, около 500 г рисдиплама и около 200 г селексипага в год.
Объем продаж трех разработанных субстанций может составить около 1.5 млрд рублей в год (при условии 50% доли рынка, 50% снижения цены препаратов относительно текущих цен зарубежных препаратов и 30% доли субстанции в стоимости готовой лекарственной формы).
Реализация данного проекта позволить достичь технологического суверенитета и заместить импортируемые лекарственные препараты, закупаемые более чем на 20 млрд рублей в год.
Ожидаемые результаты
1) Конструкторская и технологическая документация:
- Спецификация на субстанцию рисдиплам
- Спецификация на субстанцию аталурен
- Спецификация на субстанцию селексипаг
- Проект нормативного документа на субстанцию рисдиплам и его обоснование
- Проект нормативного документа на субстанцию аталурен и его обоснование
- Проект нормативного документа на субстанцию селексипаг и его обоснование
- Лабораторный регламент получения субстанции рисдиплам
- Лабораторный регламент получения субстанции аталурен
- Лабораторный регламент получения субстанции селексипаг
- Опытно-промышленный регламент получения субстанции рисдиплам
- Опытно-промышленный регламент получения субстанции аталурен
- Опытно-промышленный регламент получения субстанции селексипаг
- Валидированные аналитические методики контроля качества субстанции рисдиплам
- Валидированные аналитические методики контроля качества субстанции аталурен
- Валидированные аналитические методики контроля качества субстанции селексипаг
- Досье на субстанцию рисдиплам для включения в Государственный реестр лекарственных средств
- Досье на субстанцию аталурен для включения в Государственный реестр лекарственных средств
- Досье на субстанцию селексипаг для включения в Государственный реестр лекарственных средств
2) Макеты и опытные образцы:
- Образцы 3 опытно-промышленных серий субстанции рисдиплам в количестве не менее 50 г каждая
- Образцы 3 опытно-промышленных серий субстанции селексипаг в количестве не менее 50 г каждая
- Образцы 3 опытно-промышленных серий субстанции аталурен в количестве не менее 1 кг каждая
- Внутренние стандартные образцы рисдиплама и подлежащих нормированию примесей (при необходимости) в количестве не менее 1 г
- Внутренние стандартные образцы аталурена и подлежащих нормированию примесей (при необходимости) в количестве не менее 1 г
- Внутренние стандартные образцы селексипага и подлежащих нормированию примесей (при необходимости) в количестве не менее 1 г
3) Материалы проведенных испытаний:
- Планы и отчеты о валидации методик контроля качества субстанций рисдиплам, аталурен, селексипаг
- Программы и отчеты об аттестации внутренних стандартных образцов субстанций рисдиплам, аталурен, селексипаг и примесей (при необходимости)
- Программы и отчеты о характеризации физико-химических свойств субстанций рисдиплам, аталурен, селексипаг
- Планы и отчеты об исследованиях стабильности субстанций рисдиплам, аталурен, селексипаг, в т.ч. в стресс-условиях
- Планы и отчеты об исследованиях кинетики растворения субстанций рисдиплам, аталурен, селексипаг
- Отчеты о трансфере технологий получения субстанций рисдиплам, аталурен, селексипаг на производственную площадку партнера
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Аннотация результатов, полученных в 2023 году
-