КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

 

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер 24-13-00230

НазваниеПолучение и in vitro биоактивность трехмерных макроциклических комплексов железа, образующих устойчивые супрамолекулярные ассоциаты с развернутыми макромолекулами глобулярных белков – новый подход к лекарственной терапии ряда онкологических заболеваний

РуководительВолошин Ян Зигфридович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н.Несмеянова Российской академии наук, г Москва

Период выполнения при поддержке РНФ 2024 г. - 2026 г. 

Конкурс№92 - Конкурс 2024 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами».

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах, 03-405 - Наноструктуры и кластеры. Супрамолекулярная химия. Коллоидные системы.

Ключевые словаМакроциклические соединения, комплексы железа, инкапсулирование, реакционная способность лигандов, глобулярные белки, супрамолекулярные соединения, цитотоксичность

Код ГРНТИ31.17.00

 

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Ранее нами были обнаружены специфические абиотические взаимодействия молекул макробициклических комплексов металлов (клатрохелатов) с макромолекулами глобулярных белков и установлено, что эти супрамолекулярные взаимодействия могут изменять как структуру, так и функции последних, что представляется перспективным для разработки лекарственных кандидатов с новым механизмом их действия. В частности, новый подход к лекарственной терапии ряда онкологических заболеваний основан на сильном супрамолекулярном связывании жестких 3D-молекул клатрохелатов железа, содержащих биорелевантные терминальные группы, с развернутыми макромолекулами глобулярных белков. Молекулярный дизайн вышеупомянутых синтетически-доступных комплексов железа с заданными физическими и физико-химическими свойствами и способность их макробициклических лигандов с подходящими терминальными биорелевантными группами образовывать сильные водородные связи, а также супрамолекулярные Ван-дер-Ваальсовые и диполь-дипольные межмолекулярные взаимодействия с макромолекулами этих белков, обуславливает их целевую биоактивность. Однако большинство протестированных к настоящему времени соединений этого типа имеют относительно низкую растворимость в биологических средах и недостаточную биодоступность, что определяет необходимость создания новых биомиметических гетероциклических клатрохелатных платформ. Планируется осуществить направленный синтез макробициклических соединений железа(II) – производных новых кислород- и азот-содержащих гетероциклических молекулярных платформ, способных эффективно образовывать вышеупомянутые супрамолекулярные связи (взаимодействия) с молекулами растворителя и макромолекулами глобулярных белков и/или их макромолекулярными ассоциатами. Синтез таких внутрикомплексных соединений железа(II) будет осуществлен исходя из соответствующих галогеноклатрохелатных предшественников с использованием как классических реакций современной координационной и органической химии (включая темплатные реакции на ионе металла как матрице, реакции нуклеофильного замещения и металл-катализируемого С–С кросс-сочетания,а также 1,3-диполярного циклоприсоединения и амидного сочетания), так и новых синтетических подходов (включая биокатализируемые химические превращения). Кроме того, будут получены новые клатрохелатные производные известной бис-α-бензилдиоксиматной макробициклической платформы, молекулы которых будут содержать дополнительные биорелевантные группы в их реберных функционализирующих заместителях,а также разработана и реализована новая синтетическая стратегия получения клатрохелатов железа(II) с терминальными биорелевантными группами как в реберных, так и апикальных фрагментах их молекул, использующая постадийное нуклеофильное замещение их апикально-функционализированных гексахлороклатрохелатных предшественников. Первичное in vitro тестирование их цитотоксичности по отношению к ряду линий опухолевых клеток позволит установить корреляционные зависимости типа «структура – целевая биоактивность» и осуществить молекулярный дизайн соединений–лидеров с заданной структурой, функциональностью (для связывания с глобулярными белками), целевыми физическими свойствами и высокой биодоступностью (прежде всего, транспортом через клеточную мембрану). Также будут определены соединения – лидеры для дальнейшего углубленного биотестирования. Производные новых биомиметических клатрохелатных платформ и их аналоги представляются перспективным классом противоопухолевых препаратов с новой моделью их действия для лекарственной терапии ряда онкологических заболеваний, что является важной социально-значимой задачей. Все они будут синтезированы впервые, методики их получения оригинальны, а предлагаемые исследования будут носить приоритетный характер и определять мировой уровень в ряде областей современной, супрамолекулярной и координационной химии, а также медицинской химии и передовых медицинских технологий

Ожидаемые результаты
Создание новых и перспективных противоопухолевых лекарственных соединений на основе макробициклических комплексов железа(II) – производных новых биомиметических гетероциклических клатрохелатных платформ и их аналогов, структурный дизайн и способность к образованию супрамолекулярных ассоциатов с глобулярными белками которых будет направлена на достижение высокой биоактивности и адресную доставку к заданной биологической мишени, а также на увеличение их биодоступности и устойчивости вышеупомянутых ассоциатов с макромолекулами этих белков и/или их ансамблями в заданных биологических средах, как предшественников лекарственных препаратов для терапии ряда социально-значимых онкологических заболеваний. Ожидаемые результаты выполнения предлагаемого проекта внесут значительный вклад в приоритетные направления современной фундаментальной науки в области современной супрамолекулярной и координационной химии, а также медицинской химии и высокотехнологичной медицины. Все полученные макробициклические комплексы железа(II) будут синтезированы впервые, методики их получения оригинальны, а предлагаемые исследования носят приоритетный характер и будут определять мировой уровень в ряде областей современной науки и передовых медицинских технологий. Поиск терапевтических лекарственных кандидатов с новой моделью их действия является, несомненно, важной и социально-значимой задачей и полностью соответствует направлению Стратегии научно-технологического развития Российской Федерации: “Переход к персонализированной медицине, высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения, в том числе за счет рационального применения лекарственных препаратов (прежде всего антибактериальных)”. Эти исследования также соответствуют Перечню критических технологий Российской Федерации: подраздел “Биомедицинские и ветеринарные технологии жизнеобеспечения и защиты человека и животных” и Приоритетным направлениям развития науки, технологий и техники в РФ, подразделы “Индустрия наносистем” и “Технологии снижения потерь от социально-значимых заболеваний”.

 

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ