КАРТОЧКА
ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер 24-44-00099
НазваниеСоздание базы данных траекторий специализации клеток в эволюции и индивидуальном развитии
РуководительЛюбецкий Василий Александрович, Доктор физико-математических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт проблем передачи информации им. А.А. Харкевича Российской академии наук, г Москва
| Период выполнения при поддержке РНФ | 2024 г. - 2026 г. |
Конкурс№86 - Конкурс 2023 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными коллективами» (NSFC).
Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни, 04-105 - Эволюционная биология
Ключевые словаэволюция клетки, тип клетки, клеточная дифференцировка, траектории специализации клеток, клеточная транскриптомика, филогенез, Metazoa, база данных
Код ГРНТИ34.15.29
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Способность генома реализовать различные состояния фенотипа через специализацию типов клеток для выполнения ими различных функций в составе единого организма явилось основой эволюционного перехода к многоклеточности. Стабильность и координация процесса клеточной дифференцировки необходимы для целостности организма и избегания ущерба выживанию от клеток с изменённой программой развития, например, раковых клеток. Молекулярные системы управления дифференцировкой имеют древнее происхождение и связаны с регуляцией экспрессии (транскрипции) генов. При этом важную роль играют локальные генные синтении. Многочисленными экспериментами установлено, что в филогенезе и индивидуальном развитии переход от одного типа клеток к другому определяется изменением состава активных белковых факторов, а зарождающаяся теория клеточного типа пытается характеризовать тип клетки как набор белковых регуляторов, их нуклеотидных мишеней и регулируемых генов. С развитием клеточной транскриптомики (single-cell transcriptomics) открываются возможности связать функциональную специализацию клеток или клеточную патологию (например, раковую трансформацию) с активностью не только отдельных генов, но комплексов совместно экспрессирующихся генов. Однако для достижения этой актуальной и масштабной научной цели нужно решить ряд задач, как в области экспериментальной биологии (например, получение более качественных клеточных транскриптомов), так и вычислительной математики. Последнее включает, прежде всего, определение и вычисление объектов, которые компьютерно описывают изменение клеток в ходе дифференцировки и в филогенезе. А также – создание инструментов в форме компьютерных программ для работы с этими понятиями на больших молекулярных данных.
Проект формулирует конкретные шаги в области вычислительной математики (с опорой на оригинальные биологические данные китайского партнёра) для получения первых систематических оценок изменчивости основных молекулярных компонент типа клетки на широкой эволюционной шкале, как в составе транскриптома (динамика регуляторов и регулируемых генов), так и генома (динамика мишеней связывания регуляторов и совместная эволюция отдельно для генов регуляторов и функционально важных генов). Будут получены численные оценки, необходимые для установления родства типов клеток. Будут получены траектории формирования, дивергенции и смены типов клетки у животных в эволюции и в ходе клеточной дифференцировки (второе – на модели специализации стволовых клеток). Для этих целей будут созданы оригинальные алгоритмы и их параллельные компьютерные реализации для распределённой вычислительной системы (суперкомпьютера). Экспериментальные данные, полученные от китайского партнёра, будут объединены в интегрированную динамическую базу данных с нашими интерактивными программами и вычислительными результатами (характеристики типов клеток, их траектории для царства животных и др.).
Такая интегрированная база будет первым общедоступным ресурсом для изучения формирования типов клеток у животных. Созданные оригинальные алгоритмы и их параллельные компьютерные реализации будут интегрированы в Базу как исполняемые модули. База данных будет использовать HDF5 как систему управления Базой и как формат данных.
Проект охватывает следующие эволюционные стволы животных: губки, гребневики, пластинчатые, кишечнополостные, бескишечные турбеллярии, плоские черви, кольчатые черви, членистоногие, круглые черви, иглокожие, оболочники и позвоночные, включая костистых рыб, амфибий, рептилий, птиц и млекопитающих.
Ожидаемые результаты
Делается первая систематическая попытка связать базовые молекулярные компоненты типов клеток в онтогенезе (на дереве стволовых клеток) и филогенезе (на дереве видов). Совместно с китайским партнером, планируется оценить траектории изменения базовых компонент в линиях стволовых клеток млекопитающих и в ходе видовой эволюции животных на протяжении более 600 млн. лет. Будут получены биологически обоснованные значения параметров алгоритмов для построения траекторий формирования типов клеток.
С этой целью будут разработаны следующие инструменты (модули создаваемой базы данных):
- компьютерная программа для построения семейств типов клеток (кластеров) по сходству транскриптома (кластеризация профилей экспрессии) с учётом категорий «регуляторы» и «функциональные гены» и учётом состава ультра- и высоко-консервативных элементов (с учётом состава активных геномных cis-регуляторов);
- компьютерные программы для нахождения локальных генных синтений и ультра- и высоко-консервативных геномных элементов;
- компьютерная программа для построения эволюционного сценария компонент типа клетки;
- компьютерная программа для согласованного вложения деревьев компонент типов клетки в дерево видов.
В проекте будут получены первые систематические оценки основных компонент, вовлеченных в формирование типов клеток: транскрипционных и эпигенетических регуляторов, геномных мишеней их связывания и регулируемых функциональных генов. Будут определены границы регуляторных модулей, реализующих типы клеток, и составлены первые частотные матрицы по типам генных событий. Такие эмпирические оценки являются необходимым условием биологически обоснованного расчёта вероятностей перехода клетки от одного типа к другому и в перспективе позволят создать (математическую) компьютерную модель эволюции типов клеток.
Мы ожидаем, что единый системный подход на базе компетенции двух сторон создаст необходимый теоретический и технологической задел, который позволит в перспективе: устанавливать родство типов клеток между любыми видами и в ходе индивидуального развития; реконструировать предковые и переходные типы клеток в онтогенезе и филогенезе; предсказывать траектории формирования и судьбу детерминации типов клеток в норме и патологии.
По результатам проекта будет создан задел мирового уровня в областях фундаментальной, вычислительной и прикладной биологии с перспективой применения в медицине и смежных областях. Знание принципов специализации клетки (перехода в клетку другого типа), кроме чисто научной ценности, потенциально означает возможность управлять клеточной дифференцировкой, in vitro и in vivo. Это направление определит развитие множества областей, включая медицину следующего поколения – персонализированную генотерапию, направленную регенеративную биологию и др., что в перспективе окажет многоплановый эффект на социальную сферу, экономику и развитие общества.
Как один из примеров: некоторые «горячие точки» связывания факторов транскрипции играют определяющую роль в запуске альтернативных программ развития клетки, например, в канцерогенезе. Такие «супер энхансеры» очень архаичны, имеют определенный состав и синтаксис, универсально «понимаемые» клеткой и способные изменить траекторию ее дифференцировки. Управляемое воздействие на такие базовые природные регуляторы, при возможности спрогнозировать клеточный фенотип и траекторию его изменений, способно в перспективе обеспечить восстановление структуры тканей, в т.ч. на уровне органов. Это повлияет на широкий спектр приложений, в первую очередь – в медицине и экспериментальной биологии.
Таким образом, в ходе проекта будет создан первый общедоступный ресурс по изучению формирования типов клеток у животных, с удобным пользовательским интерфейсом, с включением сведений о компонентах клеточных типов животных на широкой эволюционной шкале, оценок их эволюционной динамики, полных карт деревьев стволовых линий млекопитающих с характеристиками типов клеток и траекториями перехода между типами. База данных будет востребована как первый информационный ресурс для изучения формирования типов клеток у животных.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ