Аннотация результатов, полученных в 2025 году
В ходе выполнения 1 этапа гранта: 1. Отобраны для исследования 20 полиморфных локусов генов-кандидатов, контролирующих уровень половых гормонов в организме rs17496332 PRMT6, rs780093 GCKR, rs10454142 PPP1R21, rs3779195 BAIAP2L1, rs148982377 ZNF789, rs34670419 ZKSCAN5, rs440837 ZBTB10, rs7910927 JMJD1C, rs11031002 FSHB, rs11031005 FSHB, rs112295236 SLC22A10, rs117585797 ANO2, rs4149056 SLCO1B1, rs8023580 NR2F2, rs117145500 CHD9, rs727428, rs1641549 TP53, rs12150660 SHBG, rs2411984 ZNF652, rs1573036 TDGF3. Отбор вышеперечисленных SNPs для молекулярно-генетического исследования выполнялся с учетом следующих критериев: ассоциации с уровнем половых гормонов (эстрадиол, прогестерон, тестостерон, глобулин, транспортирующий половые гормоны, лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, дегидроэпиандростерон и др) и их метаболитов в организме по данным ранее проведенных GWAS в европейских популяциях; значимый регуляторный потенциал; влияние на экспрессию генов и альтернативный сплайсинг; частота минорного аллеля ≥1%. 2. Оценены функциональные эффекты 20 полиморфных локусов, включенных в исследование. Все 20 анализируемых полиморфных вариантов показали значимый регуляторный потенциал (использовалась онлайн-база данных HaploReg v4.2). 3. Проведено генотипирование 20 полиморфных локусов, контролирующих уровень половых гормонов в организме, среди пациенток с гиперплазией эндометрия (n=520) и контрольной группы (n=973). Общий объём генетически изученной выборки составил 1493 женщины. Анализ распределения всех 20 рассматриваемых SNPs у пациенток с гиперплазией эндометрия и контрольной группы показал, что по локусам rs2411984 ZNF652 и rs1573036 TDGF3 в группе контроля наблюдается отклонение от закона Харди-Вайнберга (РHWE = 0,002 и РHWE = 0,003 соответственно) и поэтому молекулярно-генетические маркеры rs2411984 ZNF652 и rs1573036 TDGF3 были исключены из дальнейшего изучения вклада полиморфных вариантов генов половых гормонов в развитие гиперплазии эндометрия. По остальным 18 локусам наблюдаемое распределение генотипов как в группе больных, так и в контроле соответствовало ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга (РHWE > 0,05). 4. Установлены ассоциации полиморфизма генов-кандидатов, контролирующих уровень половых гормонов в организме, межгенных и генно-средовых взаимодействий с развитием гиперплазии эндометрия и рассмотрены биологические механизмы (несинонимические замены, регуляторные, cis-eQTL и sQTL влияния, общие биологические пути), лежащие в их основе. Однонуклеотидный полиморфизм генов половых гормонов (T>C rs148982377 ZNF789, G>T rs34670419 ZKSCAN5, T>A rs11031002 и T>C rs11031005 FSHB, A>G rs440837 ZBTB10, C>G rs112295236 SLC22A10, C>A rs117585797 ANO2, A>C rs117145500 CHD9, C>T rs727428 SHBG, C>T rs1641549 TP53) определяет предрасположенность к гиперплазии эндометрия и его фенотипические эффекты зависят от модифицирующего влияния ожирения и избыточной массы тела. Минорные полиморфные варианты rs11031002 (для аллеля A - OR=0,45-0,50) и rs11031005 (для аллеля C - OR=0,05-0,53) гена FSHB ассоциированы с низким риском развития гиперплазии эндометрия (определяют 1,31% и 1,32% дисперсии заболевания соответственно). Аллельный вариант G rs440837 гена ZBTB10 повышает риск формирования данного заболевания (OR=2,19; 95%СI=1,36-3,51; р=0,001, рperm =0,002). Гаплотип ТТ*rs11031002-rs11031005 FSHB более чем 2,5 раза повышает риск возникновения гиперплазии эндометрия (OR=2,84, р=1*10-11, pperm <0,001). Подверженность к гиперплазии эндометрия связана с межлокусными взаимодействиями полиморфных локусов генов половых гормонов в рамках 16 разно уровневых наиболее значимых моделей (рperm<0,001), основополагающую роль в которых играет двух-локусное взаимодействие T>A rs11031002 FSHB - T>C rs11031005 FSHB (входит в состав 75% всех моделей и определяет 1,12% предрасположенности к заболеванию). «Общими» факторами риска развития гиперплазии эндометрия у женщин с ИМТ ≥25 и ИМТ <25 являются SNP T>A rs11031002 и T>C rs11031005 гена FSHB. «Специфическим» фактором риска возникновения заболевания у женщин с ИМТ <25 служит C>G rs112295236 SLC22A10 (OR=1,73), а среди женщин с ИМТ ≥25 - T>C rs148982377 ZNF789 (OR=1,62-1,80), и при этом рисковые эффекты межлокусных взаимодействий генов половых гормонов при развитии гиперплазии эндометрия более выражены (при рperm≤0,001) у женщин с избыточной массой тела и ожирением (7 SNP в составе 12 моделей), чем у женщин с ИМТ <25 (4 SNP в составе 3 моделей). Полиморфные локусы, связанные с риском развития гиперплазии эндометрия (90 SNP), являются функционально значимыми по отношению к 34 генам и 15 регуляторным белкам, которые вовлечены в процессы развития, дифференцировки и созревание эпителия, регуляцию биологического пути трансформирующего фактора роста β, дифференцировку жировых клеток, регуляцию экспрессии генов, метаболизма, и другие процессы, важные для патофизиологии гиперплазии эндометрия. 5. Разработаны способы персонализированного прогнозирования риска развития гиперплазии эндометрия на основе индивидуальных генетических данных и средовых факторов риска. Для прогнозирования риска развития гиперплазии эндометрия у женщин проводят анализ полиморфных локусов T>A rs11031002, T>C rs11031005 гена FSHB и A>G rs440837 гена ZBTB10. При выявлении аллельных вариантов T rs11031002, T rs11031005 гена FSHB (и в том числе в составе гаплотипа ТТ*rs11031002-rs11031005 FSHB) и G rs440837 гена ZBTB10 прогнозируют повышенный риск возникновении гиперплазии эндометрия. Для прогнозирования риска развития гиперплазии эндометрия у женщин с ИМТ <25 дополнительно проводят анализ полиморфного маркера C>G rs112295236 SLC22A10. При выявлении аллельного варианта C rs112295236 SLC22A10 прогнозируют повышенный риск возникновении гиперплазии эндометрия. Для прогнозирования риска развития гиперплазии эндометрия у женщин с ИМТ ≥25 дополнительно проводят анализ полиморфного локуса T>C rs148982377 ZNF789. При выявлении аллельного варианта C rs148982377 ZNF789 прогнозируют повышенный риск возникновении гиперплазии эндометрия.