Молекулярные технологии управления нейросигнализацией

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 14-24-00118

НазваниеМолекулярные технологии управления нейросигнализацией

Руководитель Козлов Сергей Александрович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук , г Москва

Конкурс №2 - Конкурс 2014 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований коллективами существующих научных лабораторий (кафедр)»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-202 - Протеомика; структура и функции белков

Ключевые слова Нервная система, нейросигнализация, нейрорецепторы, ионные каналы, лиганды, лиганд-рецепторные взаимодействия, молекулярная поверхность, взаимосвязь “структура-функция”, пептиды, нейротоксины, мутагенез, рациональный дизайн

Код ГРНТИ34.39.15

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
В основе всех физиологических процессов, в том числе функционирования нервной системы, лежит меж- и внутриклеточная сигнализация. В межклеточной сигнализации важным шагом является восприятие внешнего сигнала, например, поступивших на поверхность клетки соединений (лигандов) с помощью специальных мембранных белков (рецепторов). Взаимодействие лиганда с рецептором вызывает серию конформационных перестроек последнего, в результате которых в клетке запускаются различные сигнальные каскады, ведущие в итоге к тому или иному физиологическому ответу. Связывание лиганда с белком-рецептором является первым и очень важным шагом. Управляя этой начальной стадией, можно повлиять на физиологический ответ – активировать его или затормозить. Несмотря на впечатляющее разнообразие структуры и функции мембранных рецепторов, начальная стадия распознавания ими своих специфичных лигандов определяется сравнительно небольшим набором факторов: особенностями пространственной организации, физико-химическими свойствами молекул-партнеров и их окружения, а также динамикой системы. Чтобы раскрыть молекулярные механизмы лиганд-рецепторного узнавания, необходимо выявить и количественно оценить указанные параметры. Таким образом, в настоящее время появляется возможность унификации рассматриваемого многообразия явлений, вне зависимости от конкретной биологической природы изучаемых молекул. Важнейшими характеристиками, играющими ключевую роль в процессе межмолекулярного взаимодействия, обладает поверхность молекул. Именно комплементарность локальных свойств поверхности часто является движущей силой образования комплекса. В настоящем проекте мы предлагаем разработать оригинальный метод анализа сложных молекулярных комплексов, основанный на расчете, картировании и визуализации различных физико-химических свойств поверхности рецепторов и связывающихся с ними лигандов. Важно, что создаваемая физическая модель не является статичной, она описывает процесс распознавания лигандов рецепторами на основе расшифровки и взаимной адаптации их динамических молекулярных «портретов». В качестве объектов исследования нами выбраны рецепторные системы, участвующие в формировании и передаче сигналов в нервной системе и представляющие разнообразные типы пространственной организации и способа активации: потенциал-зависимые калиевые и натриевые каналы, никотиновые ацетилхолиновые рецепторы, терморецепторы и кислото-чувствительные ионные каналы. Эти рецепторы (а) являются важными фармакологическими мишенями для разработки новых терапевтических агентов и (б) имеют специфичные лиганды пептидной природы, наиболее подходящие для исследования комплементарных взаимодействий с рецептором. Кроме того, (в) имеются данные о пространственной структуре указанных рецепторов и/или их лигандов, и (г) в коллективе заявителя разработаны эффективные системы для их изучения. Реализация проекта будет включать следующие основные этапы. (1) Для каждого из указанных типов рецепторных систем характерно широкое разнообразие известных и хорошо охарактеризованных лигандов. Необходима систематизация накопленных данных, которая позволит (2) провести надежный анализ взаимосвязи структура-функция для лигандов каждого типа рецепторов и предложить рабочую модель лиганд-рецепторного узнавания. (3) Проверка моделей будет осуществлена рациональным проектированием новых лигандов с заданным профилем специфичности. Кроме того, (4) будет проведен широкомасштабный скрининг активности известных соединений в отношении указанных рецепторов, а его результаты сопоставлены с моделями. В результате (5) будет выработан универсальный метод анализа систем лиганд-рецептор и (6) получен целый арсенал специфичных лигандов для управления нейросигнализацией. Актуальность проекта обусловлена двумя обстоятельствами. (а) Мембранные рецепторы служат мишенями множества лекарственных соединений, и их разработка ведется с учетом принципов лиганд-рецепторного взаимодействия. Новый метод позволит существенно улучшить эффективность разработки лекарств. (б) Современные исследования организации нервной системы на молекулярном уровне немыслимо без эффективных инструментов – специфичных лигандов нейрорецепторов. Проект направлен на получение такого инструментария. Научная новизна проекта состоит в использовании абсолютно новой методики компьютерного моделирования, а также в том, что с использованием расчетных и экспериментальных методов будет исследовано взаимодействие широкого круга имеющихся лигандов со всеми анализируемыми рецепторными мишенями. Будут выявлены универсальные механизмы распознавания молекулярных поверхностей, и как следствие, будет реализована возможность направленного воздействия на процессы нейросигнализации.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Кудрявцев Д.С., Шелухина И.В., Сон Л.В., Ойомоко Л.О., Крюкова Е.В., Люксанова Е.Н., Жмак М.Н., Долгих Д,А., Иванов И.А., Кашеверов И.Е., Старков В.Г., Рамерстофер Д., Сиегхарт В., Цетлин В.И., Уткин Ю.Н. Neurotoxins from Snake Venoms and α-Conotoxin ImI Inhibit Functionally Active Ionotropic γ-Aminobutyric Acid (GABA) Receptors. J Biol Chem, 290(37):22747-22758 (год публикации - 2015)
10.1074/jbc.M115.648824

2. Тишкина А.О., Мартьянова Е.К., Логашина Ю.А., Андреев Я.А., Хайбуллина С.Ф., Мартынова Е.В., Ризванов А.А., Гуляева Н.В., Гришин Е.В. Effects of intranasal administration of the peptide antagonist of type I vaniloid receptor (TRPV1) in the rodent central nervous system Dokl Biol Sci, 470(1):234-236 (год публикации - 2016)
10.1134/S0012496616050082

3. Вульфиус Е. А., Старков В. Г., Андреева Т. В., Цетлин В. И., Уткин Ю. Н. Новые антагонисты никотиновых холинорецепторов – белки из ядов змей семейства viperidae Доклады Академии наук, том 461, № 5, с. 604–607 (год публикации - 2015)
10.1134/S1607672915020143

4. Лихоносова А.Ф., Чугунов А.О., Ефремов Р.Г. Структурно-динамическое поведение пептида α-гарпинина TK-hefu2 в воде по данным компьютерного моделирования Наноструктуры. Математическая физика и моделирование, 15(2), 5-22 (год публикации - 2016)

5. Кашеверов И.Е., Шелухина И.В., Кудрявцев Д.С., Макарьева Т.Н., Спирова Е.Н., Гузи А.Г., Стоник В.А., Цетлин В.И. 6-bromohypaphorine from marine nudibranch mollusk Hermissenda crassicornis is an agonist of human α7 nicotinic acetylcholine receptor. Mar Drugs, 13(3):1255-1266 (год публикации - 2015)
10.3390/md13031255

6. Плужников К.А., Козлов С.А. Василевский А.А., Воронцова О.В., Феофанов А.В., Гришин Е.В. Linear antimicrobial peptides from Ectatomma quadridens ant venom Biochimie, 107:211-215 (год публикации - 2014)
10.1016/j.biochi.2014.09.012

7. Дьяченко И.А., Андреев Я.А., Логашина Ю.А., Мурашев А.Н., Гришин Е.В. Анальгетическая активность полипептидного модулятора рецептора TRPV1. Доклады Академии наук, том 465, № 2, стр 252-254 (год публикации - 2015)
10.7868/S0869565215320298

8. Скобцова Л.А., Дьяченко И.А., Андреев Я.А., Логашина Ю.А., Мурашев А.Н., Гришин Е.В. Effect of polypeptides from sea anemone Heteractis crispa on the rodent blood pressure, heart rate, and hemostasis Dokl Biol Sci, 470(1):228-230 (год публикации - 2016)
10.1134/S0012496616050069

9. Дьяченко И.А., Паликов В.А., Паликова Ю.А., Андреев Я.А., Мурашёв А.Н. Новые модели изучения воспалительной активности Биомедицина, № 3, стр. 27-32 (год публикации - 2015)

10. Кашеверов И.Е., Кудрявцев Д.С., Иванов И.А., Жмак М.Н., Чугунов А.О., Табакмахер В.М., Зелепуга Е.А., Ефремов Р.Г., Цетлин В. И. Рациональное конструирование новых лигандов никотиновых рецепторов на основе альфа-конотоксина PnIA Доклады Академии наук, том 461, № 4, с. 476–479 (год публикации - 2015)
10.7868/S0869565215100266

11. Миков А.Н., Федотова И.М., Потатьева Н.Н., Малеева Е.Е., Андреев Я.А., Бочарова Е.В., Бозин Т.Н., Алтухов Д.А., Липкин А.В., Козлов С.А., Тихонов Д.Б., Гришин Е.В. ω-Tbo-IT1 - New Inhibitor of Insect Calcium Channels Isolated from Spider Venom Scientific Reports, 5:17232 (год публикации - 2015)
10.1038/srep17232

12. Миков А.Н., Козлов С.А. Structural features of cysteine-rich polypeptides from sea anemone venoms Russian Journal of Bioorganic Chemistry, V. 41, 5, 455-466 (год публикации - 2015)
10.1134/S1068162015050088

13. Андреев Я.А., Логашина Ю.А., Лубова К.И., Василевский А.А., Козлов С.А. Боль, воспаление и другие неприятности: обратная сторона ощущений Природа, 12:3-9 (год публикации - 2016)

14. Михура И., Формановский А., Гришин Е. Химический синтез аргиопина LAP Lambert Academic Publishing, Saarbruchen, Германия (год публикации - 2015)

15. Дубовский П.В., Василевский А.А., Козлов С.А., Феофанов А.В., Гришин Е.В., Ефремов Р.Г. Latarcins: versatile spider venom peptides Cellular and Molecular Life Science, 72(23):4501-4522 (год публикации - 2015)
10.1007/s00018-015-2016-x

16. Чугунов АО, Ефремов РГ Поверхность молекулы - источник биологической информации Природа, 10: 3-10 (год публикации - 2014)

17. Вульфус С.А., Спирова Е.Н., Серебрякова М.В., Шелухина И.В., Кудрявцев Д.С., Крюкова Е.В., Старков В.Г., Копылова Н.В., Жмак М.Н., Иванов И.А., Кудряшова К.С., Андреев Т.В., Цетлин В.И., Уткин Ю.Н. Peptides from puff adder Bitis arietans venom, novel inhibitors of nicotinic acetylcholine receptors Toxicon, 121:70-76 (год публикации - 2016)
10.1016/j.toxicon.2016.08.020

18. Осмаков Д.И., Кошелев С.Г., Белозерова О.А., Кублицкий В.С., Андреев Я.А., Гришин Е.В., Kозлов С.А. Биологическая активность севанола и его аналогов. Биоорганическая химия, том 41, № 5, с. 606–611 (год публикации - 2015)
10.7868/S0132342315050103

19. Манетти Д., Беллучи С., Теодори Е., Варани К., Спирова Е., Кудрявцев Д., Шелухина И., Цетлин В., Романелли М.Н. New quinoline derivatives as nicotinic receptor modulators Eur J Med Chem, 110:246-58 (год публикации - 2016)
10.1016/j.ejmech.2016.01.025

20. Плетнев В.З., Плетнева Н.В., Ефремов Р.Г., Горячева Е.А., Артемьев И.В., Архипова С.Ф., Саркисян К.С., Мишин А.С., Лукьянов К.А., Даутер З., Плетнев С.В. Пространственная структура рн-зависимого зеленого флуоресцентного белка WasCFP с хромофором на основе депротонированного TRP Биоорганическая химия (год публикации - 2016)

21. Осмаков Д.И., Кошелев С.Г., Андреев Я.А., Дьяченко И.А., Бондаренко Д.А., Мурашев А.Н., Гришин Е.В., Козлов С.А. Conversed mutagenesis of an inactive peptide to ASIC3 inhibitor for active sites determination. Toxicon, 116:11-16 (год публикации - 2016)
10.1016/j.toxicon.2015.11.019

22. Кудрявцев Д., Шелухина И., Вульфус С., Макарьева Т., Стоник В., Жмак М., Иванов И., Кашеверов И., Уткин Ю., Цетлин В. Natural compounds interacting with nicotinic acetylcholine receptors: from low-molecular weight ones to peptides and proteins. Toxins, 7(5):1683-1701 (год публикации - 2015)
10.3390/toxins7051683

23. Кашеверов И.Е., Кудрявцев Д.С., Иванов И.А., Жмак М.Н., Чугунов А.О., Табакмахер В.М., Зелепуга Е.А., Ефремов Р.Г., Цетлин В.И. Рациональное конструирование новых лигандов никотиновых рецепторов на основе альфа-конотоксина PnIA. Доклады Академии Наук, том 461, № 4, с. 476–479 (год публикации - 2015)
10.1134/S1607672915020118

24. Ribeiro Ede A Jr, Pinotsis N, Ghisleni A, Salmazo A, Konarev PV, Kostan J, Sjöblom B, Schreiner C, Polyansky AA, Gkougkoulia EA, Holt MR, Aachmann FL, Zagrović B, Bordignon E, Pirker KF, Svergun DI, Gautel M, Djinović-Carugo K. The Structure and Regulation of Human Muscle α-Actinin. Cell, 159(6):1447-1460 (год публикации - 2014)
10.1016/j.cell.2014.10.056

25. Чугунов А.О., Волынский П.Е., Крылов Н.А., Нольде Д.Е., Ефремов Р.Г. Temperature-sensitive gating of TRPV1 channel as probed by atomistic simulations of its trans- and juxtamembrane domains SCIENTIFIC REPORTS, 6, 33112 (год публикации - 2016)
10.1038/srep33112

26. Кашеверов И., Чугунов А., Кудрявцев Д., Иванов И., Жмак М., Шелухина И, Спирова Е., Табакмахер В., Зелепуга Е., Ефремов Р., Цетлин В. High-Affinity α-Conotoxin PnIA Analogs Designed on the Basis of the Protein Surface Topography Method Scientific Reports, 6:36848 (год публикации - 2016)
10.1038/srep36848

Публикации