Трансляционное исследование роли стресс-реактивности в развитии депрессивных расстройств: молекулярные механизмы и подходы к патогенетически обоснованной коррекции

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 14-25-00136

НазваниеТрансляционное исследование роли стресс-реактивности в развитии депрессивных расстройств: молекулярные механизмы и подходы к патогенетически обоснованной коррекции

Руководитель Гуляева Наталия Валерьевна, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии Российской академии наук , г Москва

Конкурс №2 - Конкурс 2014 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований коллективами существующих научных лабораторий (кафедр)»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-106 - Нейробиология

Ключевые слова Стресс, хронический стресс, стресс-реактивность, мозг, гиппокамп, депрессия, постстрессорная депрессия, нейровоспаление, нейрогенез, трофические факторы, кортизол, кортикостерон, микроглия, нейродегенерация, поведение

Код ГРНТИ34.15.43

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Хронический стресс является причиной возникновения разнообразных психических нарушений, включая депрессивные расстройства. Стрессорные факторы, сопутствующие урбанизации, непрерывному нарастанию объема текущей информации, усложнению социальной и личной жизни и, в результате, накопление негативных эмоций, приводят к тому, что распространенность депрессии неуклонно возрастает и, согласно прогнозу Всемирной организации здравоохранения, к 2030 году депрессия переместится на первое место среди болезней. В связи с этим вопросы исследования патогенеза депрессивных расстройств на фундаментальном нейробиологическом уровне и разработки патогенетически обоснованных способов их предупреждения и коррекции на основе полученных результатов приобретают важнейшее значение. Общепринятые подходы к лечению депрессивных расстройств направлены на специфическую коррекцию определенных моноаминергических систем мозга, в то время как глобальные механизмы, связанные с реакцией организма на стресс и лежащие в основе развития психопатологии, не учитываются при разработке средств для лечения. Однако стресс-реактивность и устойчивость к стрессам, сопровождающим существование человека в современном мире, являются ключевыми моментами, на которые должны быть направлены профилактические и терапевтические меры. Стрессорные воздействия влияют на важнейшие механизмы, определяющие развитие патологии мозга, в частности, вызывают нарушение баланса трофических факторов и развитие нейровоспаления, которые в результате приводят не только к функциональным нарушениям, но и к развитию нейродегенеративной патологии. При этом различия в подходах и возможностях при моделировании депрессивных расстройств у животных и клинической картины, а также показателей, исследуемых в эксперименте и клинике, приводят к неэффективной трансляции в клинику результатов фундаментальной нейробиологии. Предлагаемый проект направлен на преодоление этого разрыва и впервые предполагает комплексное трансляционное исследование, проводимое одновременно в эксперименте на грызунах и в психоневрологической клинике. Рабочая гипотеза формулируется следующим образом. Стресс-реактивность организма в значительной степени определяет вероятность развития депрессивных состояний, поэтому оценка стресс-реактивности позволяет оценить склонность к развитию постстрессорной депрессии. Коррекция стресс-реактивности является патогенетически обоснованным направлением лечения и профилактики депрессии. Основными молекулярно-клеточными механизмами, лежащими в основе стресс-реактивности и ее нарушений, являются баланс нейротрофических факторов и процессы нейровоспаления. Нарушение этих взаимосвязанных систем, приводящее к многочисленным структурно-функциональным изменениям в мозге, включая нарушенный нейрогенез и нейродегенерацию, лежит в основе патогенеза депрессии, и эти системы и процессы являются потенциальными мишенями для патогенетически обоснованной профилактики и терапии депрессивных расстройств. Проверка этой рабочей гипотезы и будет основной задачей проекта. В эксперименте на модели умеренного непредсказуемого хронического стресса будет исследовано развитие депрессивноподобного состояния у животных с разной реакцией на острую стрессорную нагрузку (по поведению и реакции кортикостероидов, нейротрофических факторов и цитокинов в крови). Наряду с исследованием динамики развития депрессивноподобных симптомов, будут отслежены изменения стресс-реактивности. В основных эмоциогенных структурах мозга, отвечающих за стресс-реактивность и чувствительность к стрессу (в т.ч. гиппокампе, гипоталамусе, фронтальной коре), будут изучены изменения кортикостероидов, системы нейротрофинов (нейротрофинов и их рецепторов), медиаторов нейровоспаления. Для сопоставления данных эксперимента с клиническими эти же показатели будут исследованы и в крови животных. Будет проведено подробное патоморфологическое исследование мозга животных с оценкой состояния нейронов и глии в структурах мозга, активации микроглии и астроцитов, а также экспрессии рецепторов трофических факторов. Дополнительно будет проведено исследование нейрогенеза в основных нейрогенных зонах мозга. В результате экспериментального исследования будут получены данные о роли стресс-реактивности в развитии депрессивноподобных симптомов и участии систем стрессорных гормонов, нейротрофических факторов и нейровоспаления. В клинике на группе больных с депрессивными расстройствами до и после курса лечения будет проведено исследование влияния умеренной когнитивной нагрузки (острый стресс) на содержание в крови стрессорных гормонов, трофических факторов и воспалительных цитокинов (к настоящему времени имеется существенный задел - получены данные проведенного пилотного исследования). На основании сравнения данных эксперимента на грызунах и клинического исследования будет сформулирована концепция о роли стресс-реактивности в развитии депрессивных расстройств и об участии систем нейротрофинов и нейровоспаления в стресс-реактивности и развитии патологии. В итоге, на основании полученных результатов и сделанных выводов будет сформулировано представление о мишенях лечебных и профилактических мероприятий и конкретных патогенетически обоснованных подходах к коррекции депрессивных расстройств.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Гуляева Н.В. Молекулярные механизмы нейропластичности: Расширяющаяся вселенная Биохимия (Biochemistry, Mosc.), Т. 82, вып. 3 (год публикации - 2017)

2. Аниол В.А., Степаничев М.Ю., Тишкина А.О., Фрейман С.В., Онуфриев М.В., Новикова М.Р., Левшина И.П., Гуляева Н.В. Депрессивноподобное поведение и стресс-реактивность у при хроническом стрессе: сравнение двух экспериментальных парадигм Acta Naturae, СПЕЦВЫПУСК Том 1: 85-86 (год публикации - 2016)

3. Гуляева Н.В. Пластичность мозга и коннектопатии: механизмы коморбидности неврологических заболеваний и депрессии ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ им. КОРСАКОВА, N 11 (год публикации - 2016)
10.17116/jnevro2016116111

4. Гуляева Н.В. Studies on stress-induced modulation of long term potentiation in rodent hippocampus: what can we learn about pathogenesis of depression? Translational Brain Rhythmicity, Volume 1(2): 35-40 (год публикации - 2016)
10.15761/TBR.1000107

5. Григорьян Г.А., Гуляева Н.В. СТРЕСС-РЕАКТИВНОСТЬ И СТРЕСС-УСТОЙЧИВОСТЬ В ПАТОГЕНЕЗЕ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ. РОЛЬ ЭПИГЕНЕТИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ Журнал высшей нервной деятельности им. И.П.Павлова, т. 63. №1. с. 19-32 (год публикации - 2015)
10.7868/S0044467715010037

6. Гуляева Н.В. Взаимодействие системы BDNF и глутаматергической системы в мозге: краткий обзор и связь с патогенезом депрессии Биохимия/Biochemistry (Mosc.), т. 82, вып. 3 (год публикации - 2017)

7. Гуляева Н.В. Коннектопатии, пластичность, системы цитокинов и нейротрофических факторов: механизмы коморбидности неврологических и психических заболеваний и перспективы фармакотерапии БОЛЕЗНИ МОЗГА - МЕДИЦИНСКИЕ И СОЦИАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ, под редакцией Е.И. Гусева, А.Б. Гехт; Издательство: КТ "Буки-Веди" (Магнитогорск), с. 733-745 (год публикации - 2016)

8. Гуляева Н.В., Степаничев М.Ю., Лазарева Н.А., Фрейман С.В., Моисеева Ю.В., Онуфриев М.В Молекулярно-клеточные механизмы депрессивноподобного расстройства, вызванного неонатальным провоспалительным стрессом Acta Naturae, СПЕЦВЫПУСК том 1, 2016, c. 58 (год публикации - 2016)

9. Степаничев М. Ю., Д. А. Марков, С. В. Фрейман, О. А. Фролова, С. Н. Омельянчик, Т. А. Бородина, М. Р. Новикова, Н. П. Канунникова, М. В. Онуфриев, А. Г. Мойсеенок, Н. В. Гуляева COMBINED TREATMENT WITH PANOTHENIC ACID DERIVATIVES AND MEMANTINE ALLEVIATES SCOPOLAMINE-INDUCED AMNESIA IN RATS: INVOLVEMENT OF THIOL REDOX STATE AND COENZYME A Neurochemical Journal, Vol. l0, No. 2, p. 120-130 (год публикации - 2016)
10.1134/S1819712416020094

10. Аниол В.А. ЭФФЕКТ ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОЙ ФИКСАЦИИ ФОРМАЛИНОМ НА ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКОЕ ОКРАШИВАНИЕ БЕЛКОВ PCNA И Dcx В ГИППОКАМПЕ МЫШИ Нейрохимия / Neurochemical Journal (год публикации - 2016)
10.7868/S1027813316030031

11. Дружкова Т. А., К. И. Почигаева, А. Б. Гехт, Н. В. Гуляева ОЦЕНКА СВОБОДНОГО КОРТИЗОЛА В СЛЮНЕ: СООТНОШЕНИЕ С КОРТИЗОЛОМ СЫВОРОТКИ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С ДЕПРЕССИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ Нейрохимия / Neurochemical Journal, том 32, № 4, с. 334–338; Vol. 9, No. 4, pp. 315–318 (год публикации - 2015)
10.7868/S102781331504007X; 10.1134/S1819712415040078

12. Яковлев А.А., Дружкова Т.А., Гришкина М.Н., Гехт А.Б., Гуляева Н.В. ИЗМЕНЕНИЕ АКТИВНОСТИ КАСПАЗ В ЛИМФОЦИТАХ ПАЦИЕНТОК С ДЕПРЕССИЕЙ И ТРЕВОГОЙ РАЗНОЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ Биомедицинская химия / BIOCHEMISTRY MOSCOW-SUPPLEMENT SERIES B-BIOMEDICAL CHEMISTRY, том 62, вып. 5, с. 588-592 (год публикации - 2016)
10.18097/PBMC20166205588

13. Онуфриев М.В., Фрейман С.В., Перегуд Д.И., Кудряшова И.В., Тишкина А.О., Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Неонатальный провоспалительный стресс вызывает накопление кортикостерона и интерлейкина-6 в гиппокампе ювенильных крыс: потенциальный механизм нарушения синаптической пластичности Биохимия / Biochemistry (Moscow), т. 82, вып. 3 (год публикации - 2017)

14. Герасимович Е.С., Яковлев А.А., Дружкова Т.А., Гришкина М.Н., Гехт А.Б., Гуляева Н.В. АКТИВАЦИЯ КАСПАЗ В ЛИМФОЦИТАХ ПАЦИЕНТОВ С ПОГРАНИЧНЫМИ ПСИХИЧЕСКИМИ РАССТРОЙСТВАМИ Биомедицинская химия / BIOCHEMISTRY MOSCOW-SUPPLEMENT SERIES B-BIOMEDICAL CHEMISTRY, т. 62 вып. 1. c. 89-92 (год публикации - 2016)
10.1134/S1990750816030021

15. Степаничев М.Ю., Тишкина А.О., Новикова М.Р., Левшина И.П., Пискунов А.К., Лазарева Н.А., Гуляева Н.В. ЭФФЕКТЫ ХРОНИЧЕСКОГО КОМБИНИРОВАННОГО СТРЕССА У КРЫС: ИНДИВИДУАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ РЕАКЦИИ НА НОВИЗНУ И ИЗМЕНЕНИЙ ПОВЕДЕНИЯ Журнал высшей нервной деятельности им. И.П.Павлова, том 66, № 5, с. 611–625 (год публикации - 2016)
10.7868/S0044467716050105

16. Онуфриев М. В., С. В. Сидорова, Т.А. Дружкова, А.Б. Гехт, Н. В. Гуляева АНАЛИЗ КОРТИЗОЛА В ВОЛОСАХ ДЛЯ ОЦЕНКИ РЕТРОСПЕКТИВЫ СТРЕССА: МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ Нейрохимия / Neurochemical Journal, т. 32, № 1, с. 86-88 (год публикации - 2015)
10.1134/S1819712415010067

17. Григорьян Г. А., Гуляева Н. В. МОДЕЛИРОВАНИЕ ДЕПРЕССИИ НА ЖИВОТНЫХ: ПОВЕДЕНИЕ КАК ОСНОВА МЕТОДОЛОГИИ, КРИТЕРИЕВ ОЦЕНКИ И КЛАССИФИКАЦИИ ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, том 65, № 6, с. 643–660 (год публикации - 2015)
10.7868/S0044467715060052

18. Кудряшова И.В. НЕЙРОДЕГЕНЕРАТИВНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ДЕПРЕССИИ: ЭКСАЙТОТОКСИЧНОСТЬ ИЛИ ДЕФИЦИТ ТРОФИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ? Нейрохимия / Neurochemical Journal, т. 32, № 1, с. 5-12 (год публикации - 2015)

19. ГУЛЯЕВА Н.В. Нейропластичность и эпилепсия: современные концепции и механизмы коморбидности эпилепсии и депрессии ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ им. Корсакова, № 12, c. 148-153 (год публикации - 2015)
10.17116/jnevro2015115112148-153

20. Комольцев И. Г., И. П. Лёвшина, М. Р. Новикова, М. Ю. Степаничев, А. О. Тишкина, Н. В. Гуляева ИЗМЕНЕНИЯ КОРЫ БОЛЬШОГО МОЗГА ПОСЛЕ ДОЗИРОВАННОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ У КРЫС РАЗНОГО ВОЗРАСТА Морфология, Том 148. № 5, с. 14-20 (год публикации - 2015)
10.1007/s11055-016-0317-7

21. Фрейман С.В., Онуфриев М.В., Дружкова Т.А., Яковлев А.А., Почигаева К.И., Чепелев А.В., Гришкина М.Н., Гудкова А.А., Гехт А.Б., Гуляева Н.В. ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ ПОСЛЕ УМЕРЕННОЙ СТРЕССОРНОЙ НАГРУЗКИ КАК ПОКАЗАТЕЛЬ СТРЕСС-РЕАКТИВНОСТИ ПРИ ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВАХ: ПИЛОТНОЕ ТРАНСЛЯЦИОННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Нейрохимия / Neurochemical Journal, т. 32. № 2. с. 175-178 (год публикации - 2015)
10.1134/S1819712415020051

22. Кудряшова И.В., Гуляева Н.В. «Непредсказуемый стресс»: неоднозначность стресс-реактивности при исследовании долговременной пластичности Журнал высшей нервной деятельности им. И.П.Павлова, том 66, № 4, с. 1–14 (год публикации - 2016)
10.7868/S0044467716040092

23. Аниол В.А., Гуляева Н.В. ИЗМЕНЕНИЯ ПОСТНАТАЛЬНОГО НЕЙРОГЕНЕЗА В ГЕРМИНАТИВНОЙ ЗОНЕ ГИППОКАМПА ЧЕЛОВЕКА ПРИ РАССТРОЙСТВАХ ДЕПРЕССИВНОГО СПЕКТРА Нейрохимия / Neurochemical Journal, т. 32. № 1. с. 13-18 (год публикации - 2015)
10.1134/S181971241501002X

24. Piskunov Aleksey, Anna Tishkina, Margarita Novikova, Irina Levshina, Mikhail Stepanichev, Natalia Gulyaeva CHRONIC COMBINED STRESS INDUCES SELECTIVE AND LONG-LASTING INFLAMMATORY RESPONSE EVOKED BY CHANGES IN CORTICOSTERONE ACCUMULATION AND SIGNALING IN RAT HIPPOCAMPUS Metabolic Brain Disease, Т. 31. в. 2. с. 445-454 (год публикации - 2016)
10.1007/s11011-015-9785-7

25. Герсамия А.Г., Меньшикова А.А., Яковлев А.А. Стресс в детском возрасте и психологические особенности личности при аффективных расстройствах Экспериментальная психология, Т. 9. № 3. C . 103–117 (год публикации - 2016)
10.17759/exppsy.2016090308

26. Балабан П. М., Н. В. Гуляева НЕЙРОФИЛОСОФИЯ ЖУРНАЛ ВЫСШЕЙ НЕРВНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ, том 65, № 4, с. 498–502 (год публикации - 2015)
10.7868/S0044467715040036

27. Комольцев И. Г., Лёвшина И.П., Новикова М.Р., Тишкина А.О., Степаничев М.Ю., Гуляева Н.В. Острый посттравматический период у крыс сопровождается тревожным состоянием и уменьшением доли REM-сна Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова (год публикации - 2017)

28. Яковлев А.А. АНАЛИЗ СПЕКТРА ПЕПТИДОВ КРОВИ - НОВОЕ НАПРАВЛЕНИЕ ПОИСКА БИОМАРКЕРОВ ДЕПРЕССИИ Нейрохимия / Neurochemical Journal, т. 32. № 2. c. 1-4. (год публикации - 2015)
10.7868/S1027813315020119

Публикации