Конструирование и синтез пептидов – потенциальных лекарственных средств на основе белков Ly6 cемейства и пептидов Conus

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 16-14-00215

НазваниеКонструирование и синтез пептидов – потенциальных лекарственных средств на основе белков Ly6 cемейства и пептидов Conus

Руководитель Цетлин Виктор Ионович, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Государственный научный центр Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук , г Москва

Конкурс №11 - Конкурс 2015 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по приоритетным тематическим направлениям исследований» (11)

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология

Ключевые слова Cys-петельные рецепторы, болезнь Альцгеймера, лигандый анализ, молекулярное моделирование, нейротоксин, никотиновый ацетилхолиновый рецептор, ноцицепция, пептидный синтез, семейство белков Ly6, гетерологическая экспрессия, электрофизиология

Код ГРНТИ34.15.43

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Лиганд-управляемые ионные каналы, центральное место среди которых занимают ацетилхолиновые рецепторы никотинового типа (н-АХР), вовлечены в развитие ряда тяжёлых патологических состояний, например, в патогенез боли (болевого синдрома), болезни Альцгеймера и ряда других серьёзных психических расстройств. н-АХР и родственные ему рецепторы образуют семейство так называемых Cys-петельных рецепторов. В настоящее время болезненные состояния, связанные с нарушением функции Cys-петельных рецепторов, являются существенной проблемой современной медицины. С другой стороны, понимание молекулярного механизма ответа клеточных рецепторов на химические стимулы – одна из важнейших фундаментальных проблем современной биологии и биоорганической химии. Предлагаемый проект направлен на решение этих проблем путем создания синтетических аналогов естественных биологически активных молекул с последующим использованием их для разработки методов заместительной терапии. В рамках данного проекта таковыми молекулами являются природные модуляторы Cys-петельных рецепторов – белки семейства Ly6 (не только эндогенные – Lynx, SLURP, но и экзогенные – трёхпетельные нейротоксины яда змей) и функционально близкие к ним конотоксины. Ключевая проблема будет решаться путём создания их искусственных функциональных аналогов. Искусственные аналоги этих соединений будут сконструированы методами молекулярного компьютерного моделирования и получены либо твердофазным пептидным синтезом, либо гетерологической экспрессией. Это в целом – задача первого года исполнения проекта. Биологическая активность новых соединений, которые продемонстрируют улучшенные параметры связывания с соответствующей мишенью, будет на втором году проекта установлена всеми имеющимися в распоряжении коллектива исполнителей проекта методами, включая метод электрофизиологии, метод флуоресцентного ионного имиджинга и методы вытеснения меченых лигандов, в т.ч. радиолиганднй метод, с использованием нескольких типов и подтипов Cys-петельных рецепторов. Для соединения (соединений), наиболее интересных с точки зрения задачи проекта, на третьем году исполнения будет установлена детальная пространственная структура и осуществлена подготовка к доклиническим исследованиям. Актуальность предлагаемой работы подчёркивается большим количеством оригинальных статей и обзоров, опубликованных в течение последних 2-3 лет по теме исследования. В настоящее время в мире есть несколько лидеров по изучению Cys-петельных рецепторов и их лигандов, и среди них – коллектив участников данного проекта. С учётом существующего задела имеются все основания полагать, что результаты, касающиеся прототипов лекарственных средств на основе эндогенных лигандов этих рецепторов и их аналогов, которые будут получены в ходе реализации данного проекта, также будут мирового уровня. Результаты будут опубликованы в ведущих международных и отечественных научных журналах соответствующего профиля. Принципиальным требованием в поставленной задаче является конструирование высокоэффективных аналогов природных соединений, которые можно будет рассматривать в качестве прототипов лекарственных средств для коррекции конкретных патологических состояниях. В рамках такого подхода при исполнении проекта предполагается получить ряд пионерских результатов. Так, впервые будут синтезированы фрагменты эндогенных белков Lynx и SLURP семейства Ly6, обладающие определённой биологической активностью и отобранные по результатам изучения связывания с различными Cys-петельными рецепторами. Впервые будут получены синтетические конотоксины, содержашие остаток бромтриптофана, которые могут оказаться перспективными препаратами для лечения болезни Альцгеймера. Будет проведен поиск новых соединений (в частности, эффекторов альфа9 н-АХР человека) на основе фрагментов белков семейства Ly6 и/или конотоксинов, которые послужат основой для создания эффективных анальгетиков с новым механизмом действия. В результате выполнения проекта будут получены новые сведения об молекулярных механизмах ответа Cys-петельных рецепторов на пептидные лиганды, на их основе будут предложены новые высокоселективные инструменты для изучения этих рецепторов, а в прикладном плане будут предложены новые прототипы лекарственных средств для лечения определённых патологий, в развитии которых участвуют Cys-петельные рецепторы.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Шелухина И.В., Жмак М.Н., Лобанов А.В., Иванов И.А., Гарифулина А.И., Кравченко И.Н., Рассказрва Е.А., Салмова М.А., Туховская Е.А., Рыков В.А., Слащева Г.А., Егорова Н.С., Музыка И.С., Цетлин В.И., Уткин Ю.Н. Azemiopsin, a Selective Peptide Antagonist of Muscle Nicotinic Acetylcholine Receptor: Preclinical Evaluation as a Local Muscle Relaxant Toxins, Том: 10 Выпуск: 1 Номер статьи: 34 (год публикации - 2018)
10.3390/toxins10010034

2. Кудрявцев Д.С., Спирова Е.Н., Шелухина И.В., Сон Л.В., Макарова Я.В., Уткина Н.К., Кашеверов И.Е., Цетлин В.И. Makaluvamine G from the Marine Sponge Zyzzia fuliginosa Inhibits Muscle nAChR by Binding at the Orthosteric and Allosteric Sites MARINE DRUGS, Том: 16 Выпуск: 4 Номер статьи: 109 (год публикации - 2018)
10.3390/md16040109

3. Крюкова Е.В., Иванов И.А., Лебедев Д.С., Спирова Е.Н., Егорова Н.С., Зоуридакис М., Кашеверов И.Е., Цартос С.Дж., Цетлин В.И. Orthosteric and/or Allosteric Binding of α-Conotoxins to Nicotinic Acetylcholine Receptors and Their Models Marine Drugs, Том: 16 Выпуск: 12 Номер статьи: 460 (год публикации - 2018)
10.3390/md16120460

4. Ю Дж.П., Жу Кс.П., Жанг Л., Кудрявцев Д., Кашеверов И., Лей Ю.М., Жангсун Д.Т., Цетлин В.И., Луо С.Л. Species specificity of rat and human alpha 7 nicotinic acetylcholine receptors towards different classes of peptide and protein antagonists NEUROPHARMACOLOGY, Том: 139 Стр.: 226-237 (год публикации - 2018)
10.1016/j.neuropharm.2018.07.019

5. Д. С. Лебедев, И. А. Иванов, Е. В. Крюкова, В. Г. Старков, В. И. Цетлин, Ю. Н. Уткин АРГИНИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЗ СЕКРЕТА ПАРОТИДНЫХ ЖЕЛЁЗ СЕРОЙ ЖАБЫ Bufo bufo – НОВЫЕ АГОНИСТЫ ИОНОТРОПНОГО РЕЦЕПТОРА γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ DOKLADY BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS, Том: 474 Выпуск: 1 Стр.: 178-182 (год публикации - 2017)
10.1134/S1607672917030127

6. Ковальчук С.И., Зиганшин Р.Х., Старков В.Г., Цетлин В.И., Уткин Ю.Н Quantitative Proteomic Analysis of Venoms from Russian Vipers of Pelias Group: Phospholipases A₂ are the Main Venom Components Toxins (Basel), 8(4):105 (год публикации - 2016)
10.3390/toxins8040105

7. Т. В. Чан, А. Н. Хоанг, Ч. Т. Т. Нгуен, Ч. В. Фунг, Х. К. Нгуен, А. В. Осипов, П. В. Дубовский, И. А. Иванов, А. С. Арсеньев, В. И. Цетлин, Ю. Н. Уткин НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ С АНТИКОАГУЛЯНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ИЗ ЯДА СКОРПИОНА Heterometrus laoticus DOKLADY BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS, Том: 476 Выпуск: 1 Стр.: 316-319 (год публикации - 2017)
10.1134/S1607672917050052

8. Дюрек Т., Шелухина Ш.В., Тае Х.С., Тонгиу П., Спирова Е.Н., Кудрявцев Д.С., Кашеверов И.Е., Фауре Г., Корринжер П.Ж., Крэйк Д.Ж., Адамс Д.Ж., Цетлин В.И. Interaction of Synthetic Human SLURP-1 with the Nicotinic Acetylcholine Receptors Scientific Reports, 7(1):16606 (год публикации - 2017)
10.1038/s41598-017-16809-0

9. Шелухина И., Мтхайлов Н., Абшик П., Нуруллин Л., Никольский Е.Е., Гиниатуллин Р. Cholinergic Nociceptive Mechanisms in Rat Meninges and Trigeminal Ganglia: Potential Implications for Migranine Pain Frontiers in Neurology, Volume 8, Issue APR, Номер статьи 163 (год публикации - 2017)
10.3389/fneur.2017.00163

10. Себастьян Дутертр, Аннет Никке, Виктор Цетлин Nicotinic acetylcholine receptor inhibitors derived from snake and snail venoms Neuropharmacology, Volume 127, Pages 196-223 (год публикации - 2017)
10.1016/j.neuropharm.2017.06.011

11. Кашеверов И.Е., Крюкова Е.В., Кудрявцев Д.С., Иванов И.А., ЕгоровА Н.В., Жмак М.Н., Спирова Е.Н., Шелухина И.В., Одиноков А.В., Алфимов М.В., Цетлин В.И. Анализ связывающих центров никотиновых рецепторов с помощью синтетических пептидов Доклады Академии Наук, №3, т. 470, стр. 353-356 (год публикации - 2016)
10.7868/S0869565216270256

12. Лин Б., Цу M., Жу Ц., Ву И., Лю Ц., Чжансун Д., Ху И., Цянь С. Ш., Кашеверов И. Е., Цетлин В. И., Ван Ц., Луо С. From crystal structure of α-conotoxin GIC in complex with Ac-AChBP to molecular determinants of its high selectivity for α3β2 nAChR Scientific Reports, 6:22349 (год публикации - 2016)
10.1038/srep22349

Публикации