Новые подходы к исследованию резистентности клеток человека к лекарствам, действующим на уровне трансляции

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 16-14-10065

НазваниеНовые подходы к исследованию резистентности клеток человека к лекарствам, действующим на уровне трансляции

Руководитель Шатский Иван Николаевич, Доктор химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова» , г Москва

Конкурс №13 - Конкурс 2016 года на получение грантов по приоритетному направлению деятельности РНФ «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология

Ключевые слова биосинтез белка, инициация трансляции, факторы инициации, ингибиторы, приобретенная резистентность, модельные клеточные системы, рибосомный профайлинг

Код ГРНТИ34.15.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект направлен на создание универсальных методических разработок для решение задач, имеющих серьезную практическую перспективу: 1) выяснение путей возникновения резистентности клеток к химиотерапевтическим препаратам, которые воздействуют прямо или опосредованно на функционирование ключевых факторов инициации трансляции; 2) выяснение еще неизвестных механизмов инициации трансляции, включая те, которые возможно используются мРНК, кодирующими белковые факторы выживания или апоптоза клеток после обработки лекарствами. Предлагаемые разработки будут сочетать генноинженерные методы и рибосомный профайлинг, основанный на полногеномном секвенировании нового поколения (NGS). Еще 10 - 15 лет назад трансляция рассматривалась как второстепенный процесс в генной экспрессии. Главная роль отводилась транскрипции, то есть синтезу мРНК. В настоящее время отношение исследователей к трансляции и ее регуляции кардинально изменилось. Стало очевидно, что быстрый ответ эукариотических клеток на внешние воздействия, включая стрессы и обработку лекарствами, возможен только путем быстрого изменения эффективности трансляции определенных индивидуальных мРНК клетки. Одни из них отвечают за ее спасение, другие за элиминирование путем апоптоза. Это очень важный факт, потому что в настоящее время в клиниках испытывается целый ряд антираковых препаратов, которые ингибируют белковые факторы, вовлеченные в инициацию синтеза белка, тем самым подавляя пролиферативный потенциал клеток человека. В ходе химиотерапии, клетки часто приобретают резистентность к использованным лекарствам, механизмы которой как правило не ясны. К тому же нельзя исключить, что резистентность может достигаться несколькими путями. Один из случаев резистентности, резистентность к лекарствам против киназы mTOR, будет детально анализироваться в рамках данного проекта: для этого будет создан специальный новый метод, который может найти широкое применение. mTOR инактивирует репрессор кеп-связывающего фактора eIF4E, 4E-BP, тем самым усиливая активность eIF4E в рекрутировании мРНК на рибосомы. В ходе проекта будет разрабатываться и другая задача, тесно связанная с предыдущей. До сих пор мало что известно каким образом достигаются специфические изменения в трансляции определенных мРНК и почему определенные внешние воздействия негативно влияют на трансляцию одних мРНК и мало влияют на работу других матриц. Фактически нам известен только один доказанный механизм инициации трансляции для клеточных мРНК. Это механизм кеп-зависимой инициации, представленный во многих учебниках. Постулированный много лет назад другой механизм, основанный на использовании так наз. клеточных IRES'ов, пока не получил надежного экспериментального подтверждения. Наличие альтернативных механизмов инициации трансляции подкрепляется существованием ряда белковых факторов, которые явно вовлечены в трансляцию, но которым не находится определенного места в существующей кеп-зависимой модели инициации синтеза белка у эукариот. Мы планируем создать новый экспериментальный инструмент и протестировать его на нескольких факторах инициации трансляции, функция которых не известна или же очень плохо изучена. Тем самым мы приблизимся к пониманию различного поведения отдельных матричных РНК при разных воздействиях на клетку.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Шатский И.Н., Теренин И.М., Смирнова В.В., Андреев Д.Е. Cap-Independent Translation: What's in a Name Trends in Biochemical Sciences, 43(11):882-895 (год публикации - 2018)
10.1016/j.tibs.2018.04.011

2. Андреев Д.Е., Дмитриев С.Е., Лофран Г.,Теренин И.М., Баранов П.В., Шатский И.Н. Translation control of mRNAs encoding mammalian translation initiation factors. Gene, 651:174-182 (год публикации - 2018)
10.1016/j.gene.2018.02.013

3. Андреев Д.Е., Арнольд М., Кинири С.Д., Лофран Г., Микел А.М., Рачинский Д., Баранов П.В. TASEP modelling provides a parsimonious explanation for the ability of a single uORF to derepress translation during the integrated stress response. Elife, 7. pii: e32563 (год публикации - 2018)
10.7554/eLife.32563

4. Иорданова М.М., Лофран Г., Жданов А.В., Мариотти М., Кинири С.Д., О'Коннор П., Андреев Д.Е., Тзани И., Сафферт П., Мишел А.М., Гладышев В.Н., Папковский Д.Б., Аткинс Д.Ф., Баранов П.В. AMD1 mRNA employs ribosome stalling as a mechanism for molecular memory formation Nature (год публикации - 2017)

5. Теренин И.М., Смирнова В.В., Андреев Д.Е., Дмитриев С.Е., Шатский И.Н. A researcher's guide to the galaxy of IRESs. Cellular and Molecular Life Sciences, Birkhauser Verlag (Basel, Switzerland) (год публикации - 2016)
10.1007/s00018-016-2409-5

Публикации