Поиск новых мишеней для разработки лекарств, корректирующих когнитивные расстройства (болезнь Альцгеймера)

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 16-15-00235

НазваниеПоиск новых мишеней для разработки лекарств, корректирующих когнитивные расстройства (болезнь Альцгеймера)

Руководитель Скребицкий Владимир Георгиевич, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр неврологии" , г Москва

Конкурс №11 - Конкурс 2015 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по приоритетным тематическим направлениям исследований» (11)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-106 - Нейробиология

Ключевые слова когнитивные расстройства, болезнь Альцгеймера, бета-амилоидный пептид, гиппокамп, синаптическая передача, рецепторы глицина, сигма-1 рецепторы, ноотропы, срезы мозга, изолированные нейроны, пэтч-кламп метод

Код ГРНТИ34.39.17

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Когнитивные расстройства, являющиеся одними из основных проявлений болезни Альцгеймера, представляют собой важнейшую проблему фундаментальной медицины и нейробиологии, разрабатываемую учеными всего мира. Несмотря на значительные успехи в понимании нейрофизиологических и биохимических механизмов этих нарушений, ряд важных вопросов, к которым относятся нейрональные мишени действия бета-амилоидного пептида (Аβ) - одного из ключевых факторов развития болезни Альцгеймера, остаются во многом неясными. Между тем, понимание природы этих мишеней (нейрональных рецепторов и звеньев внутриклеточных каскадов) очень важно для разработки и совершенствования лекарств, улучшающих когнитивные способности и помогающие справляться с разными формами их расстройств. Показано, что бета-амилоид в субмикромолярных концентрациях вызывает нарушение синаптической передачи в глутаматергических синапсах (Selkoe, 2002) и выработку длительной посттетанической потенциации (ДП) в гиппокампе (Wang et al., 2004), рассматриваемой как основной аналог памяти и обучения на уровне нейронных взаимодействий. Нарушения синаптической пластичности, по-видимому, лежат в основе амнестических расстройств и других нарушений когнитивных функций. Настоящий проект направлен на изучение природы нарушений синаптической пластичности под действием бета-амилоидного пептида и выявление возможных способов их фармакологической коррекции. Научная новизна проекта заключается в том, что в рамках представлений о критической роли бета-амилоида в патогенезе болезни Альцгеймера на разных моделях будут систематически исследованы эффекты амилоида на синаптические процессы и клеточные мишени. В частности, предполагается использовать модель нарушения длительной потенциации под действием амилоида как для изучения механизмов вызываемого им повреждения синаптической пластичности, так и для выявления возможных нейропротекторов, способных предотвратить эти нарушения. На этой модели предполагается выявить участие метаботропных глутаматных рецепторов mGluR5 в эффектах амилоида в экспериментах с использованием антагонистов этих рецепторов MPEP и SIB-1757. Другой возможный путь компенсации негативных эффектов Аβ на длительную потенциацию состоит в воздействии на сигма1 рецепторы (Sig1-R). Ранее мы обнаружили, что активация Sig1-R с помощью таких агонистов как донепезил и PRE-084 отменяют ингибирующий эффект Аβ(1-42) на длительную потенциацию (Kapai et al., 2012; Solntseva et al., 2014). В настоящем проекте будут продолжены исследования участия Sig1-R в противодействии угнетающему действию Аβ на длительную потенциацию с использованием активатора Sig1-Rs (Pre-084) и их антагониста (NE-100). Тесно связанной задачей проекта является изучение действия лекарственных средств, применяемых для коррекции когнитивных расстройств, к которым в первую очередь относятся ноотропные препараты (ноопепт, селанк, семакс и др.). Показано, что Аβ запускает каскад реакций, схожих по последствиям с теми, которые вызываются другими повреждениями нервной ткани, в связи с чем препараты, используемые как нейропротекторы, могут быть эффективны для предотвращения гибели нейронов, вызываемой Аβ. В рамках данного проекта планируется использовать модель бета-амилоидного повреждения на культивируемых нейронах гиппокампа мышей и крыс для тестирования нейропротекторных свойств ноопепта. В качестве экспериментального подхода планируется использовать оптическую регистрацию от нейронов, загруженных флуоресцентными красителями. Клеточные и рецепторные механизмы действия ноотропов планируется исследовать в опытах на срезах мозга с регистрацией спонтанной и вызванной активности пирамидных нейронов и интернейронов. Показано, что Аβ вызывает синаптическую дисрегуляцию, нарушая функцию рецепторов возбуждающих аминокислот (Paula-Lima et al., 2013; Talanova et al., 2013), рецепторов ГАМК (Nava-Messa et al., 2013) и ацетилхолиновых рецепторов (Chen et al., 2013). Механизмы взаимодействия Аβ с нейрональными рецепторами до конца не изучены. Недавно мы обнаружили, что фрагмент Аβ(25-35) в пикомолярных концентрациях модулирует активность стрихнин-чувствительных глициновых рецепторов центральных нейронов (Bukanova et al., 2014). В планируемом исследовании предполагается сопоставить обнаруженные ранее эффекты Аβ(25-25) с эффектами, вызываемыми полноразмерным пептидом Аβ(1-42), а также его фрагментом Aβ(31-35), который является наиболее короткой последовательностью нативного пептида Aβ, вызывающей нейротоксичность. Такое сопоставление будет способствовать выявлению структурно-функциональных особенностей амилоида, обеспечивающих его взаимодействие с рецепторными мишенями. Предполагается также исследовать влияния ацидоза, сопровождающего многие патологические процессы в мозге, на функциональные свойства глициновых рецепторов и особенности эффектов Аβ при развитии этого состояния. Работа будет проводиться на переживающих срезах мозга и изолированных нейронах с использованием передовых электрофизиологических и оптических методов (patch-clamp регистрация синаптических токов в отдельных нейронах в срезах мозга, активности лиганд-управляемых каналов в изолированных нейронах, кальциевый имиджинг и др.). Предполагается использовать также методы молекулярного моделирования для выявления возможных сайтов взаимодействия исследуемых агентов с нейрональными рецепторами.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Буканова Ю.В., Шаронова И.Н., Скребицкий В.Г. Стрихнин-чувствительные глициновые рецепторы нейронов гиппокампа как молекулярная мишень бета-амилоидного пептида Научные труды V Съезда физиологов СНГ, V Съезда биохимиков России, Конференции ADFLIM, ACTA NATURAE | СПЕЦВЫПУСК том 1, С. 58-59. (год публикации - 2016)

2. Буканова Ю.В., Солнцева Е.И., Колбаев С.Н., Кудова Е. Modulation of GABA and glycine receptors in rat pyramidal hippocampal neurones by 3α5β-pregnanolone derivatives Neurochemistry International, Том 118, стр. 145–151 (год публикации - 2018)
10.1016/j.neuint.2018.06.002

3. Шаронова И.Н., Буканова Ю.В., Мясоедов Н.Ф., Скребицкий В.Г. Modulation of GABA- and Glycine-Activated Ionic Currents with Semax in Isolated Cerebral Neurons Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Том 164, No. 5, стр. 612-616 (год публикации - 2018)
10.1007/s10517-018-4043-8

4. Колбаев С.Н., Александрова О.П., Шаронова И.Н., Скребицкий В.Г. Effect of Noopept on Dynamics of Intracellular Calcium in Neurons of Cultured Rat Hippocampal Slices Bulletin of Experimental Biology and Medicine, Том 164, No. 3, стр. 330-333 (год публикации - 2018)
10.1007/s10517-018-3983-3

5. Стельмашук Е.В., Генрихс Е.Е., Мухалева Е.В., Капкаева М.Р., Кондратенко Р.В., Скребицкий В.Г., Исаев Н.К. НЕЙРОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ МЕТИЛЕНОВОГО СИНЕГО IV VIVO И IN VITRO Бюллетень экспериментальной биологии и медицины (год публикации - 2018)

6. Капкаева М.Р., Попова О.В., Кондратенко Р.В., Рогозин П.Д., Генрихс Е.Е., Стельмашук Е.В., Скребицкий В.Г., Хаспеков Л.Г., Исаев Н.К. Патология гиппокампа и связанных с ним структур МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ ГИППОКАМП И ПАМЯТЬ: НОРМА И ПАТОЛОГИЯ 25−29 июня 2018, c. 91-92 (год публикации - 2018)

7. Поваров И.С., Кондратенко Р.В., Деревягин В.И., Колбаев С.Н. Действие Ноопепта на спонтанную активность пирамидных нейронов и интернейронов радиального слоя поля СА1 гиппокампа крыс на фоне блокады α7 холинорецепторов МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ ГИППОКАМП И ПАМЯТЬ: НОРМА И ПАТОЛОГИЯ 25−29 июня 2018, c. 21-22 (год публикации - 2018)

8. Рогозин П.Д., Попова О.В., Солнцева Е.И. Агонист сигма-1 рецепторов PRE-084 усиливает длительную депрессию, индуцированную S-DHPG, в поле CA1 переживающих срезов гиппокампа крысы. Материалы IV Всероссийской конференции с международным участием "ГИППОКАМП И ПАМЯТЬ: НОРМА И ПАТОЛОГИЯ" 25−29 июня 2018, c. 41-42 (год публикации - 2018)

9. Ирина Шаронова, Антон Дворжак Niflumic acid modulates GABAA receptors via multiple drug-binding sites 11th FENS Forum of Neuroscience 7-11 July 2018 Berlin, Germany, Abstract: 616 (год публикации - 2018)

10. Владимир Скребицкий, Родион Кондратенко, Сергей Колбаев, Владимир Деревягин Alpha7-containing nicotinic AChRs in CA1 interneurons as a possible target for nootropic dipeptide Noopept 11th FENS Forum of Neuroscience 7-11 July 2018 Berlin, Germany, Abstract: 672 (год публикации - 2018)

11. Е.И.Солнцева, Ю.В.Буканова, Р.В.Кондратенко, В.Г.Скребицкий Бета-амилоидный пептид ослабляет эффект протонов на таурин-индуцированный хлорный ток пирамидных нейронов гиппокампа крысы Бюллетень экспериментальной биологии и медицины (год публикации - 2018)

12. Владимир Скребицкий, Родион Кондратенко, Игорь Поваров, Сергей Колбаев PEPTIDERGIC MODULATION OF SYNAPTIC TRANSMISSION IN THE HIPPOCAMPUS 47th European Brain & Behaviour Society Meeting, p. 97 (год публикации - 2017)

13. Скребицкий В.Г., Кондратенко Р.В., Поваров И.С., Деревягин В.И Nootropic dipeptide noopept modulates synaptic transmission in the hippocampus 10th FENS Forum of Neuroscience (2-6 July 2016, Copenhagen, Denmark) (год публикации - 2016)

14. В. Скребицкий, Ю. Буканова, И. Шаронова STRYCHNINE-SENSITIVE GLYCINE RECEPTORS IN RAT HIPPOCAMPAL PYRAMIDAL NEURONS AS A TARGET FOR AMYLOID-BETA PEPTIDE Neurodegener Dis., N17 (suppl 1): - Page 697 (год публикации - 2017)
10.1159/000464378

15. И.Н.Шаронова, Ю.В.Буканова, Н.Ф.Мясоедов, В.Г.Скребицкий МОДУЛЯЦИЯ ГАМК И ГЛИЦИНАКТИВИРУЕМЫХ ТОКОВ ПРЕПАРАТОМ "СЕМАКС" В ИЗОЛИРОВАННЫХ НЕЙРОНАХ МОЗГА Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, Том 164, No 11, c.564-569 (год публикации - 2017)

16. В. Г. СКРЕБИЦКИЙ, С. Н. КОЛБАЕВ, Р. В. КОНДРАТЕНКО, И. С. ПОВАРОВ Memory-enhancing and neuroprotective drug noopept modulates synaptic activity and [Ca 2+ ]i dynamics in CA1 hippocampal neurons Neuroscience Meeting Planner. Washington, DC: Society for Neuroscience, 2017. Online., 659.23/E5 2017 (год публикации - 2017)

17. Шаронова И.Н. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ПЕНТОБАРБИТАЛА С ГЛУТАМАТНЫМИ РЕЦЕПТОРАМИ AMPA ТИПА, НАХОДЯЩИМИСЯ В РАЗНЫХ КОНФОРМАЦИОННЫХ СОСТОЯНИЯХ Рецепторы и внутриклеточная сигнализация. Сборник статей. Том 1., Том 1, с.159-164 (год публикации - 2017)

18. Ю.В.Буканова, Е.И. Солнцева, Р.В. Кондратенко, В.Г. Скребицкий The influence of acidic media on the effect of beta-amyloid peptide on the function of glycine receptor in hippocampal neurons Neurochemistry International, V. 110 p. 69-74 (год публикации - 2017)
10.1016/j.neuint.2017.09.007

19. Солнцева Е.И., Буканова Ю.В., Кондратенко Р.В., Скребицкий В.Г. Lithium ions in nanomolar concentration modulate glycine-activated chloride current in rat hippocampal neurons Neurochemistry International, 94:67-73 (год публикации - 2016)
10.1016/j.neuint.2016.02.007

20. Елена И. Солнцева, Юлия В. Буканова Use-dependent inhibition of glycine-activated chloride current in rat neurons by β-amyloid peptide pretreated with hexafluoroisopropanol Neuroreport, 28(10):579-583 (год публикации - 2017)
10.1097/WNR.0000000000000801

21. С.Н.Колбаев, О.П.Александрова, И.Н.Шаронова, В.Г.Скребицкий ВЛИЯНИЕ НООПЕПТА НА ДИНАМИКУ [CA 2+]i В НЕЙРОНАХ КУЛЬТИВИРУЕМЫХ СРЕЗОВ ГИППОКАМПА КРЫСЫ Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, Том 164, No 9, с. 309-313 (год публикации - 2017)

22. Буканова Ю.В., Шаронова И.Н., Скребицкий В.Г. Functional modulation of strychnine-sensitive glycine receptors in rat hippocampal pyramidal neurons by amyloid-β protein (1-42) Brain Research, 1651:61-72 (год публикации - 2016)
10.1016/j.brainres.2016.09.016

23. Скребицкий В.Г. Нарушение синаптической пластичности в гиппокампе in vitro и пути ее восстановления Научные труды V Съезда физиологов СНГ, V Съезда биохимиков России, Конференции ADFLIM, ACTA NATURAE | СПЕЦВЫПУСК Том 1, С.24 (год публикации - 2016)

24. И.С. Поваров, Р.В. Кондратенко, В.И. Деревягин, Н.Ф. Мясоедов, В.Г. Скребицкий ДЕЙСТВИЕ «СЕЛАНКА» НА СПОНТАННУЮ СИНАПТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ПИРАМИДНЫХ НЕЙРОНОВ ПОЛЯ СА1 ГИППОКАМПА КРЫС Бюллетень экспериментальной биологии и медицины, No 11, Том 162, C. 589-592 (год публикации - 2016)

25. Шаронова И.Н., Дворжак А.Ю., Россохин А.В. МЕХАНИЗМЫ И САЙТЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ НИФЛУМОВОЙ КИСЛОТЫ С ГАМК А РЕЦЕПТОРАМИ XIII международный междисциплинарный конгресс "НЕЙРОНАУКА ДЛЯ МЕДИЦИНЫ И ПСИХОЛОГИИ", с. 459-460 (год публикации - 2017)

26. И.Н. Шаронова, Ю.В. Буканова, В.Г. Скребицкий ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОДУЛЯЦИЯ СТРИХНИН-ЧУВСТВИТЕЛЬНЫХ ГЛИЦИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ БЕТА-АМИЛОИДНЫМ ПЕПТИДОМ МАТЕРИАЛЫ XXIII съезда Физиологического общества им. И. П. Павлова, с. 1984-1985 (год публикации - 2017)

27. Шаронова И.Н., Буканова Ю.В., Скребицкий В.Г. Бета-амилоидный пептид (1-42) модулирует функциональные свойства глициновых рецепторов, активируемых разными агонистами Нейронаука для медицины и психологии: 12- й Международный междисциплинарный конгресс ., С. 458-459 (год публикации - 2016)

28. Марина Р. Капкаева, Ольга В. Попова, Родион В. Кондратенко, Павел Д. Рогозин, Елизавета Е. Гернихс, Елена В. Стельмашук, Владимир Г. Скребицкий, Леонид Г. Хаспеков, Николай К. Исаев. Effects of copper on viability and functional properties of hippocampal neurons in vitro Exp Toxicol Pathol., Volume 69, Issue 5, Pages 259-264 (год публикации - 2017)
10.1016/j.etp.2017.01.011

Публикации