Комплексный анализ вклада генетических, эпигенетических и средовых факторов в индивидуальную вариабельность состава мышечных волокон человека

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 17-15-01436

НазваниеКомплексный анализ вклада генетических, эпигенетических и средовых факторов в индивидуальную вариабельность состава мышечных волокон человека

Руководитель Генерозов Эдуард Викторович, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-клинический центр физико-химической медицины имени академика Ю.М. Лопухина Федерального медико-биологического агентства" , г Москва

Конкурс №18 - Конкурс 2017 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-402 - Медицинская генетика

Ключевые слова мышечные волокна, миозин, генотип, вариабельность, генетический полиморфизм, метилирование ДНК, экспрессия генов, мышечная деятельность, метаболизм, спорт

Код ГРНТИ34.15.23

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект посвящен системному анализу как генетических, так и средовых факторов, детерминирующих тип мышечных волокон, представленных в скелетной мускулатуре человека и их структурных особенностей. Известно, что скелетные мышцы человека состоят из трех основных типов мышечных волокон, которые различаются по сократительным и метаболическим характеристикам (быстрые (IIX), медленные (I) и промежуточные(IIA)). Индивидуальная вариабельность состава мышечных волокон в крупных скелетных мышцах достаточно высока. Так, соотношение медленных и быстрых мышечных волокон в латеральной широкой мышце бедра в целом придерживается 50%, хотя границы вариабельности могут различаться от 5 до 90%. В значительной степени такая межиндивидуальная вариабельность ассоциирована с особенностями физических качеств человека - лучшими или худшими способностями выполнять физическую работу аэробной или анаэробной направленности. Результаты биопсии скелетных мышц высококвалифицированных спортсменов свидетельствуют о преобладании медленных мышечных волокон у стайеров, а быстрых мышечных волокон – у спринтеров и спортсменов, тренирующих силу. Также есть убедительные данные, свидетельствующие о том, что скелетные мышцы с низкой окислительной и повышенной гликолитической способностью, содержащие низкий процент медленных волокон, чаще выявляются у пациентов, страдающих ожирением, сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипертензией и гипертрофией миокарда. На этом основании, показатель состава мышечных волокон можно считать значимым маркером предрасположенности как к метаболическим, медицински значимым нарушениям, так и особенностям спортивной деятельности. Мышечные волокна человека относятся к динамичным структурам, способным к адаптационным изменениям в ответ на различные внешние воздействия. Все эти изменения протекают на клеточном и молекулярном уровне и подчинены сложным регуляционным механизмам. Несмотря на определенные успехи в области мышечной физиологии, генетические факторы, влияющие на гипертрофию мышечных волокон и их трансформацию из одного фенотипа в другой, изучены мало. На сегодняшний день показано, что вклад генетических факторов в пропорциональное соотношение мышечных волокон составляет около 40-50%. Также известно, что что если размер мышечных волокон в большей степени подвержен средовым воздействиям (гипертрофия, атрофия), то величина этих изменений в значительной степени может зависеть от генетических детерминант. Тем не менее, молекулярно-генетические механизмы, лежащие в основе дифференцировки мышечных волокон в различные типы изучены недостаточно. На сегодняшний день охарактеризован ряд генов, полиморфные варианты которых, ассоциированы с преобладанием волокон определенного типа, а также с предрасположенностью к различным метаболическим или сердечно-сосудистым заболеваниям. Но, следует отметить, что полученные данные базируются на результатах отдельных ассоциативных генетических исследований, проведенных на ограниченном наборе кандидатных генов. Независимые от гипотез, системные исследования по этому направлению в полногеномном формате пока не проводились. Еще меньше исследована в этом аспекте потенциальная роль эпигенетических изменений, таких как метилирование ДНК. Предполагается, что динамическое изменение метилирования ДНК, ассоциированное с изменением уровня экспрессии генов, наряду с генетически детерминированными факторами могут также играть существенную роль в формировании качественных и количественных характеристик мышечных волокон. В рамках настоящего проекта предлагается осуществить системный поиск информативных маркеров, детерминирующих тип мышечных волокон, представленных в скелетной мускулатуре человека включающий: определение гистоморфометрических показателей образцов мышечных волокон у профессиональных спортсменов и группы контроля; анализ их антропометрических, биохимических и физиологических показателей; полногеномное ассоциативное исследование с использованием высокоплотных ДНК чипов; количественный анализ метилирования ДНК в полногеномном формате с использованием метильных ДНК чипов. По итогам работы предполагается выявление десятков тысяч полиморфизмов генов, ассоциированных с составом мышечных волокон. Дальнейшая биоинформационная обработка полученных данных (сопоставление с результатами предыдущих полногеномных исследований на спортсменах, выбор только тех маркеров, которые локализованы в генах, экспрессирующихся в скелетных мышцах или нервах) позволит отсеять большую часть ложноположительных результатов и сформировать перечень маркеров, детерминирующих состав мышечных волокон. Аналогичный биоинформационный анализ предполагается и в отношении эпигенетических маркеров с поправкой на средовые факторы. Определение информативных молекулярно-генетических предикторов формирования определенного типа мышечных волокон представляет не только фундаментальный интерес. Информация о составе мышечных волокон важна для правильного составления методики физической тренировки и выбора тактики лечения больных с различными повреждениями опорно-двигательного аппарата, наследственными миопатическими заболеваниями и метаболическими расстройствами. Однако наиболее информативные методы определения состава мышечных волокон, основанные на гистологическом анализе с использованием биопсийного материала мышечной ткани малодоступны, ограничены в применении и весьма затратны. Анализ генетических маркеров можно в перспективе рассматривать в качестве альтернативного метода для косвенной и малоинвазивной оценки состава мышечных волокон. Отдельно необходимо отметить, что до сих пор не опубликовано достоверных данных, основанных на результатах полногеномных ассоциативных исследований в данной области, что говорит о целесообразности и своевременности проведения заявленного проекта. Научная новизна заявленного проекта будет заключаться, в первую очередь, в том, что будет проведен системный комплексный анализ совокупности молекулярно-генетических, антропометрических, биохимических и физиологических параметров, ассоциированных с качественными и количественными характеристиками мышечных волокон скелетных мышц. В свою очередь актуальность исследования обусловлена не только фундаментальной, но и практической значимостью, связанной с необходимостью внедрения в практику современных малоинвазивных схем анализа состава мышечных волокон для задач спортивной подготовки, оценки функционального потенциала мышц при заболеваниях опорно-двигательного аппарата, оценки рисков метаболических заболеваний.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Иверт Т.П., Земпо Х., Габдарахманова Л.Ж., Кикучи Н., Миямото-Миками Е., Мураками Х., Наито Х., Циесжик П., Лежника К., Кострюкова Е.С., Ларин А.К., Генерозов Э.В., Кулемин Н.А., Ахметов И.И., … AGTR2 and sprint/power performance: A case-control replication study for rs11091046 polymorphism in two ethnicities Biology of Sport, Vol. 35 No2, 2018 (год публикации - 2018)
10.5114/biolsport.2018.71599

2. Борисов О.В., Кулемин Н.А., Ахметов И.И., Генерозов Э.В. A Novel Multilocus Genetic Model Can Predict Muscle Fibers Composition Advances in Intelligent Systems and Computing, Lames M., Saupe D., Wiemeyer J. (eds) Proceedings of the 11th International Symposium on Computer Science in Sport (IACSS 2017). IACSS 2017. Advances in Intelligent Systems and Computing, vol 663. pp 164-168 (год публикации - 2017)
10.1007/978-3-319-67846-7_16

Публикации

1. Борисов О.В., Семенова Е.А., Миямото-Миками Е., Мураками Х., Кострюкова Е.С., Кулемин Н.А., Ларин А.К., Оспанова Е.А., Павленко А.В., Любаева Е.В., Попов Д.В., Виноградова О.Л., Булыгина Е.А., Генерозов Э.В., Говорун В.М., Фуку Н., Ахметов И.И. … A genome-wide association study of muscle fibers composition revealed 5 SNPs associated with slow-twitch fibers FEBS Open Bio, FEBS Open Bio 8 (Suppl. S1) (2018) p.463. (год публикации - 2018)
10.1002/2211-5463.12453

2. Борисов О.В., Кравитц П., Леонов С.В., Кулемин Н.А., Дидковская Н.В., Ахметов И.И., Генерозов Э.В. Preliminary results of a genome-wide association study on athletic performance: flexibility and coordination MEDIZINISCHE GENETIK, V30, issue 1, P. 182-183 (год публикации - 2018)
10.1007/s11825-018-0176-4

3. Семенова Е.А., Хабибова С.А., Борисов О.В., Генерозов Э.В., Ахметов И.И. ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ СТРУКТУРЫ ДНК И СОСТАВ МЫШЕЧНЫХ ВОЛОКОН ЧЕЛОВЕКА ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА (год публикации - 2019)
10.1134/S0131164619010132

4. Гуилхерме Д.П., Егорова Е.С., Семенова Е.А., Кострюкова Е.С., Кулемин Н.А., Борисов О.В., Хабибова С.А., Ларин А.К., Оспанова Е.А., Павленко А.В., Говорун В.М., Генерозов Э.В., Ахметов И.И., Юниор А.H. … The A-allele of the FTO gene rs9939609 polymorphism is associated with decreased proportion of slow oxidative muscle fibers and over-represented in heavier athletes Journal of Strength and Conditioning Research (год публикации - 2019)

Публикации

1. Сиаборн Р.А., Хугес Д.С.,Турнер Д.С., Овенс Д.Ж., Баер Л.М., Горски П., Семенова Е.А., Борисов О.В., Ларин А.К., Попов Д.В., Генерозов Э.В., Сутхерланд Х., Ахметов И.И., Джарвис Ж., Бодин С.Ц., Шарплес А.П. UBR5 is a novel E3 ubiquitin ligase involved in skeletal muscle hypertrophy and recovery from atrophy. The Journal of Physiology, 597,14, pp 3727-3749 (год публикации - 2019)
10.1113/JP278073

2. Гришина Е.Е., Змиевски П., Семенова Е.А., Кострюкова Е.С., Кулемин Н.А., Борисов О.В., Хабибова С.А., Ларин А.К., Павленко А.В., Любаева Е.В., Попов Д.В., Лысенко Е.А., Вепхадзе Т.Ф., Леднев Е.М., Бондарева Е.А., Ерскине Р.М., Генерозов Э.В., Ахметов И.И. Three DNA Polymorphisms Previously Identified as Markers for Handgrip Strength Are Associated With Strength in Weightlifters and Muscle Fiber Hypertrophy. Journal of Strength and Conditioning Research, 33, 10, pp 2602-2607 (год публикации - 2019)
10.1519/JSC.0000000000003304

3. Борисов О.В., Кулемен Н.А., Ахметов И.И., Генерозов Э.В. Polygenic Modeling of Muscle Fibers Composition Advances in Intelligent Systems and Computing (год публикации - 2020)
10.1007/978-3-030-35048-2_18

4. Пикеринг С., Сураци Б., Семенова Е.А., Булыгина Е.А., Кострюкова Е.С., Кулемин Н.А., Борисов О.В., Хабибова С.А., Ларин А.К., Павленко А.В., Любаева Е.В., Попов Д.В., Лысенко Е.А., Вепхадзе Т.Ф., Леднев Е.М., Чежчик П., Генерозов Э.В., Ахметов И.И. A Genome-Wide Association Study of Sprint Performance in Elite Youth Football Players Journal of Strength and Conditioning Research, 33, 9, pp: 2344-2351 (год публикации - 2019)
10.1519/JSC.0000000000003259

5. Семенова Е.А., Булыгина Е.А., Валеева Е.В., Кострюкова Е.С., Кулемин Н.А., Борисов О.В., Хабибова С.А., Ларин А.К., Любаева Е.В., Попов Д.В., Лысенко Е.А., Вепхадзе Т.Ф., Леднев Е.М., Генерозов Э.В., Ахметов И.И. A Genome-wide Association Study For Muscle Fiber Composition Medicine and Science in Sports and Exercise, 51, 6, p 575 (год публикации - 2019)
10.1249/01.mss.0000562229.88728.0f

6. Кусич Д., Коннолли Д., Кайнулайнен Х., Семенова Е.А., Борисов О.В., Ларин А.К., Попов Д.В., Генерозов Э.В., Ахметов И.И., Бриттон С.Л., Кох, Л.Г, Барнистон Д.Г. Striated muscle‐specific serine/threonine‐1 protein kinase beta (SPEGβ) segregates with 2 high‐ versus low‐responsiveness to endurance exercise training Physiological Genomics (год публикации - 2020)
10.1152/physiolgenomics.00103.2019

7. Гуилхерме Д.П., Семенова Е.А., Земпо Х., … Борисов О.В., Кострюкова Е.С., Кулемин Н.А., Ларин А.К., Генерозов Э.В., Фуку Н., Ахметов И.И. Are Genome-Wide Association Study Identified Single-Nucleotide Polymorphisms Associated With Sprint Athletic Status? A Replication Study With 3 Different Cohorts International Journal of Sports Physiology and Performance, 2020 Oct 15;1-7. doi: 10.1123/ijspp.2019-1032. (год публикации - 2020)
10.1123/ijspp.2019-1032

8. Лысенко Е.А., Вепхвадзе Т.Ф., Леднев Е.М., Бобылева П.И., Федюшкина И.В., Семенова Е.А., Генерозов Э.В., Виноградова О.Л., Попов Д.В. СКОРОСТНО-СИЛОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ СПОРТСМЕНОВ КАК ПРЕДИКТОР СОДЕРЖАНИЯ В МЫШЦЕ БЫСТРЫХ МЫШЕЧНЫХ ВОЛОКОН ФИЗИОЛОГИЯ ЧЕЛОВЕКА, № 6, том 46, с.121–128 (год публикации - 2020)
10.31857/S0131164620060053

9. Гуилхерме Д.П., Семенова Е.А., Борисов О.В., Кострюкова Е.С., Вепхадзе Т.Ф., Лысенко Е.А., Андрюшченко О.Н., Андрюшченко Л.В., Леднев Е.М., Ларин А.К., Бондарева Э.А., Генерозов Э.В., Ахметов И.И. The BDNF-Increasing Allele is Associated With Increased Proportion of Fast-Twitch Muscle Fibers, Handgrip Strength, and Power Athlete Status The Journal of Strength and Conditioning Research (год публикации - 2020)
10.1519/JSC.0000000000003756

10. Турнет Д.С., Горски П.П., Маасар М.Ф., Сеаборн Р.А., …. Султанов Р.И., Борисов О.В., Ларин А.К., Семенова Е.А., Попов Д.В., Генерозов Э.В., Стюарт С.Е., Друст B., Овенс Д.Ж., Ахметов И.И., Шарплес А.П. DNA methylation across the genome in aged human skeletal muscle tissue and muscle‑derived cells: the role of HOX genes and physical activity Scientific Reports, Sci Rep 10, 15360 (2020) (год публикации - 2020)
10.1038/s41598-020-72730-z