КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 18-13-00459
НазваниеНовые тераностические системы на основе соединений гафния для рентгенодиагностики и фотон-захватной терапии злокачественных опухолей
Руководитель Жижин Константин Юрьевич, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова Российской академии наук , г Москва
Конкурс №28 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»
Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-206 - Бионеорганическая химия
Ключевые слова фотон-захватная терапия, ФЗТ, наночастицы, диоксид гафния, диагностика, комплексы гафния, клозо-бораты
Код ГРНТИ31.17.00
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Существующие современные рентгенодиагностические контрастные средства обладают рядом побочных эффектов. Основной причиной побочных эффектов является достаточно высокая осмоляльность современных контрастных средств. Все рентгеноконтрастные средства, применяемые в настоящее время в клинической практике, представляют собой соединения йода. Поглощающая способность йода такова, что для достижения необходимого уровня контрастирования при рентгенодиагностических процедурах необходимо введения введение больших количеств йода (до 30 грамм йода в 80 мл 1М раствора). Введение таких больших количеств йод-содержащего соединения ухудшает качество жизни пациентов, вызывая нежелательные побочные явления (головокружение, головные боли, расстройство пищеварения, ощущение жара, острый ринит, снижение артериального давления и многие другие последствия). Снизить вводимое количество контрастного вещества можно за счет использования вместо йода других химических элементов, имеющих большей поглощающей способностью по отношению к рентгеновскому излучению.
Таким элементом является гафний, обладающий в ~ 2 раза большей поглощающей способностью в диапазоне энергий от 40 до 140 кэВ. При этом соединения данного элемента как координационные, так и многие бинарные обладают умеренной токсичность.
Создание эффективных препаратов рентгенодиагностики и для фотон-захватной терапии (ФЗТ) возможно при выполнении большого количества требований, предъявляемых к тераностикам подобного типа:
1. Соединение должно образовывать в воде либо раствор либо однородную суспензию с pH 6-8
2. Минимальное содержание гафния в растворе/суспензии более 70 мг/мл
3. Вязкость раствора менее 1 Па*с
4. Осмотическая концентрация (ммоль/кг воды) менее 800
5. Полулетальная доза по гафнию не менее 16 мг/кг
6. Период полувыведения более 20 минут.
Основная задача проекта - cоздание новых веществ на основе гафния с потенциальной фармакологической активностью пригодных для использования в качестве тераностических агентов, сочетающих свойства контрастных средств в рентгенодиагностических исследования (КТ и рентгенография) и дозоповышающих лекарственных средств в фотон-захватной терапии злокачественных опухолей.
Для достижения успеха в направлении создания подобных веществ нами будут реализованы три синтетических подхода, которые будут проводиться параллельно с медико-биологическими испытаниями синтезированных веществ для своевременной корректировки стратегий создания координационных соединений и наночастиц на основе гафния, обладающих заданными свойствами потенциального тераностического агента.
В ходе выполнения проекта будут разработаны и оптимизированы методы синтеза координационных соединений гафния, в которых в качестве лигандов будут выступать хелатирующие органические молекулы, обеспечивающие высокую стабильность координационных соединений, их водорастворимость и низкую токсичность. Транспортная функция в данном случае будет обеспечиваться как за счет дополнительно вводимых компонентов (производные сахаров), так и за счет использования аналогов лигандов уже показавших удовлетворительные результаты при создании рентгеноконтрастных веществ.
Кроме того, будут разработаны и оптимизированы методы синтеза моно- и дизамещенных клозо-дека- и додекаборатов [BmHm-n(OH)n]2- (где m = 10, 12; n = 1, 2), [B10H8(OH)(NH2)]2-, будут получены новые борсодержащие гидроксиламины [BmHm-n(NHOH)n]2- (где m = 10, 12; n = 1, 2) с использованием новых борных синтонов и проведена разработка методов их направленной функционализации на основе процессов алкилирования, ацилирования, взаимодействия с карбонильными соединениями. Будут исследованы процессы комплексообразования синтезированных клозо-борат-содержащих лигандов с участием гафния (IV) для получения бионеорганических систем.
Еще одной стороной проекта будут работы по созданию препаратов на основе наноструктурированного диоксида гафния. Модификация диоксида гафния биосовместимыми поверхностно-активными веществами (лигандами) рассматривается в качестве основного подхода, позволяющего решить несколько задач, связанных с использованием данного соединения в составе радиотерапевтических препаратов. Во-первых, это может обеспечить более высокую эффективность взаимодействия наночастиц с клетками, в частности, их проникновение в цитоплазму. Во-вторых, введение поверхностно-активных веществ может позволить получить агрегативно-устойчивые водные дисперсии диоксида гафния в достаточно высокой концентрации (до десятков мг/мл), пригодные для использования в составе терапевтических композиций.
Структура конечных комплексных соединений гафния и бионеорганических систем на их основе будет оптимизирована с использованием данных биологического тестирования (варьирование амфифильности, токсичности, селективности действия и др.).
В течение всех трех лет выполнения проекта будет проводиться медико-биологический скрининг, включающий исследование острой токсичности соединения, определение максимально переносимой дозы, исследование биораспределения соедиения и контрастирующей способности, определение оптимальной диагностической дозы соединения, исследование противоопухолевой эффективности соединения в технологии ФЗТ на мелких лабораторных грызунах с трансплантированными опухолями.
В результате биологических исследований будут определены полулетальная и максимально переносимая дозы полученных соединений, определены основные органы накопления, а также пути и скорость выведения комлексных соединений и наночастиц, определена контрастирующая способность по отношению к стандартным йод-содержащим контрастным средствам, определено время удержания полученных соединений в различных исследованных трансплантированных опухолях, будут получены данные о противоопухолевой эффективности полученного соединения в технологии ФЗТ в сравнении со стандартными йод-содержащими контрастными средствами.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1.
Липенгольц А.А., Воробьева Е.С., Черепанов А.А., Абакумов М.А., Абакумова Т.О., Смирнова А.В., Финогенова Ю.А., Григорьева Е.Ю., Шейно И.Н., Кулаков В.Н.
Evaluation of absorbed dose distribution in melanoma B16F10 during contrast enhanced radiotherapy with intratumoral administration of dose-enhancing agent
Bulletin of Russian State Medical University, №5 (год публикации - 2018)
10.24075/vrgmu.2018.062
2. Жданов А. П., Нелюбин А. В. Клюкин И. Н., Селиванов Н. А., Григорьев М. С., Жижин К. Ю., Кузнецов Н. Т. Nucleophilic Addition Reaction of Secondary Amines to Acetonitrilium closo-Decaborate [2-B10H9NCCH3]– Russian Journal of Inorganic Chemistry (год публикации - 2019)
3. А.П. Жданов, В.В. Воинова, И.Н. Клюкин, Г.А. Бузанов, М.С. Григорьев, К.Ю. Жижин, Н.Т. Кузнецов Синтез и строение комплекса [Ag(PPh3)4][2-B10H9NH3*2 DMF] Координационная химия (год публикации - 2019)
4. К. Жижин, А. Жданов, И. Клюкин, А. Кубасов, Н. Кузнецов Bioinorganic systems based on boron clusters as promising theranostic agents The Russian Cluster of Conferences on Inorganic Chemistry “Inorg- Chem 2018”, с. 213 (год публикации - 2018)
5. Кубасов А.С.,Жижин К.Ю., Кузнецов Н.Т. Synthesis of chelating ligands based on sulfanyl-closo-decaborate anion International Conference On Phosphorus, Boron and Silicon Book of Abstracts, стр. 53 (год публикации - 2018)
Публикации
1. Финогенова Ю.А., Липенгольц А.А., Смирнова А.В., Григорьева Е.Ю. Использование in vivo методов радионуклидной визуализации в экспериментальной онкологии Сибирский онкологический журнал (год публикации - 2020)
2. Г. С. Таран, А. Е. Баранчиков, Иванова О.С., К. Ю. Жижин Гидротермальный синтез водных золей нанокристаллического HfO2 Журнал неорганической химии (год публикации - 2020)
3. В. В. Воинова, И. Н. Клюкин, А. П. Жданов, М. С. Григорьев, К. Ю. Жижин, Н. Т. Кузнецов Синтез новых борсодержащих лигандов и комплексов гафния (IV) на их основе Журнал неорганической химии (год публикации - 2020)
4. А. В. Нелюбин, Н. А. Селиванов, А. Ю. Быков, И. Н. Клюкин, А. С Новиков, А. П. Жданов, К. Ю. Жижин, Н. Т. Кузнецов N-Борилированные гидроксиламины [B12H11NH2OH]1- – новый тип замещенных производных клозо-додекаборатного аниона Журнал неорганической химии (год публикации - 2020)
Публикации
1. Воинова В.В., Селиванов Н.А., Плющенко И.В., Вокуев М.Ф., Быков А.Ю., Клюкин И.Н., Новиков, А.С., Жданов А.П., Григорьев М.С., Родин И.А., Жижин К.Ю., Кузнецов Н.Т. Fused 1,2-diboraoxazoles based on closo-decaborate anion – novel members of diboroheterocycle class Molecules (год публикации - 2021)
2. Липенгольц А.А., Скрибицкий В.А., Финогенова Ю.А., Шуляк А.А., Абакумов М.А., Безумова Е.В., Смирнова А.В., Быков А.Ю., Григорьева Е.Ю., Жижин К.Ю. Hafnium complexes as contrast media and dose enhancing agents for radiology and contrast enhanced radiotherapy Radiotherapy and Oncology (год публикации - 2021)
3. Шуляк А.Т., Бортников Е.О., Кубасов А.С., Селиванов Н.А., Липенгольц А.А., Жданов А.П., Быков А.Ю., Жижин К.Ю., Кузнецов Н.Т. Synthesis of hafnium(IV) polyaminoacetates Inorganica Chimica Acta (год публикации - 2021)