Неравномерность эволюционно-эпидемической траектории парадоксального древнего субтипа Восточно-Азиатской линии Mycobacterium tuberculosis: стохастические флуктуации или каузативные корреляции?

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-14-00013

НазваниеНеравномерность эволюционно-эпидемической траектории парадоксального древнего субтипа Восточно-Азиатской линии Mycobacterium tuberculosis: стохастические флуктуации или каузативные корреляции?

Руководитель Мокроусов Игорь Владиславович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное бюджетное учреждение науки "Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Пастера" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека , г Санкт-Петербург

Конкурс №35 - Конкурс 2019 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-201 - Структурная, функциональная и эволюционная геномика

Ключевые слова Mycobacterium tuberculosis, туберкулез, лекарственная устойчивость, вирулентность, молекулярная эволюция, молекулярная эпидемиология, филогегорафия, полногеномное секвенирование, миграции населения, история человечества

Код ГРНТИ34.27.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Проект является мультидисциплинарным, на пересечении популяционной и системной биологии, геномной биоинформатики, фундаментальной и персонализированной медицины. Взаимоотношения Mycobacterium tuberculosis и Homo sapiens непредсказуемы, драматичны и многогранны. Несмотря на усилия по борьбе с туберкулезом (ТБ), известные эпидемические и мультирезистентные штаммы продолжают циркулировать и демонстрируют свою повышенную адаптивность, остаются высокотрансмиссивными и эволюционируют в сторону развития широкой лекарственной устойчивости. Кроме того, в рамках недооцененных и малоизученных сублиний возбудителя могут возникать совершенно новые устойчивые и/или трансмиссивные клональные кластеры. Предметом исследования будут необычные клональные кластеры актуального микроорганизма Mycobacterium tuberculosis с парадоксальным сочетанием эволюционных, эпидемиологических и филогеографических особенностей: входящие в Восточно-Азиатскую филогенетическую линию (генотип Beijing), эндемичные для Японии и Кореи, до последнего времени они были незначительно распространены в большинстве регионов России, тем не менее наблюдается нарастание их циркуляции в западной и восточной Сибири. При этом все штаммы этих кластеров независимо от региона происхождения, отличаются сильной ассоциацией с лекарственной устойчивостью, причем не только множественной (MDR) но и широкой (XDR). Данная ситуация может коррелировать с возникновением определенного субтипа (в рамках общего пула этих штаммов), который в результате определенных геномных перестроек дополнил способность быстрого развития мультирезистентности, повышенной трансмиссивностью. Направленное на конкретный потенциально пандемический геновариант в рамках генетического семейства Beijing M. tuberculosis, исследование поможет приблизиться к пониманию более общих единых предпосылок возникновения эмерджентных резистентных кластеров, движущих сил их распространения в мире, в особенности в уязвимых популяциях и группах риска. Это станет базой для лучшего понимания других подобных патогенов и развития превентивных мер как для диагностики, так и для эпидемиологии и выбора адекватного лечения. 1. ОСНОВНАЯ ЗАДАЧА: на основе полногеномного и биологического анализа штаммов M. tuberculosis из различных регионов России, Европы, Восточной Азии выявить биологически значимый геномный полиморфизм и патобиологические свойства, определяющие причины скачкообразной циркуляции импортированных геновариантов древних сублиний Mycobacterium tuberculosis в российской популяции в контексте возникновения широко-лекарственно устойчивых клонов (XDR-TB) и их нарастающего распространения в Азиатской части России, и более широко – в Северной Евразии и Европе. 2. В частности, через исследование патобиологических и геномных особенностей, мы ставим задачу оценить роль факторов, определяющих структуру популяции со стороны микроорганизма: - функционально значимые геномные детерминанты - значимые различия в динамике скорости роста и вирулентности в модели in vivo для штаммов, представляющих различные группы (эпидемические, эндемические, эмерджентные чувствительные и эмерджентные резистентные) 3. В контексте данных по демографии, истории и миграционным потокам мы ставим задачу дать оценку филогеографического градиента популяции высокорезистентных кластеров микобактерий, факторов их формирования в пределах Евразии и патобиологически значимых свойств, определивших их низкое распространение до недавнего времени и резкий рост в последние годы, в т.ч. тотальное развитие резистентности при сохранении жизнеспособности. Будет дана оценка влияния миграции и ее объема на градиент распространения ранних древних сублиний микобактерий туберкулеза генотипа Beijing в различных регионах России. 4. Мы ставим задачу провести реконструкцию эволюционной истории и дать оценку времени происхождения данных кластеров, включая разрешение гипотезы об их японском, северо-китайском или ином происхождении (в частности, с целью проверки нашей гипотезы об их заносе в процессе интернирования японских военнопленных в СССР в 1945-1950 гг. после Второй мировой войны). АКТУАЛЬНОСТЬ исследования определяется контекстом глобализации и опасности широкого распространения таких высокорезистентных штаммов M. tuberculosis, в т.ч и с крупными потоками мигрантов. Это же определяет и социально-экономический аспект т.е. проблему потерь мировой экономики. Разработка метода детекции высокорезистентных и потенциально эпидемических геновариантов составит один, но значимый шаг на пути персонализированной медицины. НОВИЗНА. Впервые, будут получены данные, связывающие геномные детерминанты и их эволюцию и фенотипические особенности опасных геновариантов древней сублинии M. tuberculosis генотипа Beijing, представляющих потенциально эпидемические клоны в России. Впервые будет проведен масштабный полногеномный и филогеографический анализ всех наличных штаммов данных геногрупп из России, Северной Евразии и Европы. Впервые будет дана оценка филогеографического распространения данных высокорезистентных клонов в России и соседних странах. На основании анализа полногеномных данных крупной коллекции будет проведена реконструкция их недавней истории в контексте миграционных потоков, демографии и состояния системы здравоохранения, определено время их происхождения (заноса в Россию) и дана датировка возникновения резистентных субтипов в гетерогенной популяции микобактерий туберкулеза на основе применения разных моделей скорости эволюции. Будет дана оценка релевантности моделей эволюции (частоты мутаций) благодаря анализу геномных данных лонгютидных коллекций. Будет разработан метод быстрой детекции основных резистентных субтипов для внедрения в практику в регионах России, в частности для проспективного скрининга в новых коллекциях Европейской части России, Урала, Западной и Восточной Сибири и динамического слежения.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Вязовая А., Мокроусов И., Герасимова А., Соловьева Н., Авадений И., Куликова О., Журавлев В., Нарвская О. Prevalence and drug resistance of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype in northwestern Russia International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, Vol. 23, №10, Suppl. 2, P. S398 (год публикации - 2019)

2. Тафай С., Мокроусов И., Боррони Е., Тровато А., Каписизи П., Барди Д., Хафизи Х., Бала С., Було А., Бино С., Растоги Н., Чирилло Д. Peculiar features of the Mycobacterium tuberculosis population structure in Albania Infection, Genetics and Evolution, 2020; 78: 104136 (год публикации - 2020)
10.1016/j.meegid.2019.104136

3. Мокроусов И., А. Вязовая, К. Левина, В. Журавлев, П. Вийклепп, М. Кютт Trends in molecular epidemiology of drug resistant tuberculosis in Estonia International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, 24 (10), Suppl. 2, S268-269 (год публикации - 2020)

4. Умпелева Т., Белоусова К., Голубева Л., Ботева Т., Морозова И., Вязовая А., Мокроусов И., Еремеева Н., Вахрушева Д. Molecular characteristics of Mycobacterium tuberculosis in the "closed" Russian town with limited population migration Infection, Genetics and Evolution, 79:104174 (год публикации - 2020)
10.1016/j.meegid.2020.104174

5. Пердигау Ж., Силва С., Малтез Ф., Мачаду Д., Миранда А., Коуту И., Рабна П., Флорес де Сессионс П., Фелан Д., Пайн А., Макнирни Р., Хибберд М.Л., Мокроусов И., Кларк Т.Г., Вивейруш М., Португал И. Emergence of multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis of the Beijing lineage in Portugal and Guinea-Bissau: a snapshot of moving clones by whole-genome sequencing Emerging Microbes and Infections, 9(1):1342-1353 (год публикации - 2020)
10.1080/22221751.2020.1774425

6. Мокроусов И., Вязовая А., Левина К., Герасимова А., Журавлев В., Вийклепп П., Кютт М. Spatiotemporal dynamics of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis: Contrasting trends and implications for tuberculosis control in EU high-priority country Transboundary and Emerging Diseases, 2021; 68 (2): 896-906 (год публикации - 2021)
10.1111/tbed.13758

7. Акоста Ф., Норман А., Самбрано Д., Батиста В., Мокроусов И., Шитиков Э., Хурадо Дж., Майрена М., Луке О., Гарай М., Солис Л., Муньос П., Фольквардсен Д.Б. , Лиллебек Т., Перес-Лаго Л., Гудридж А., Гарсиа де Вьедма Д. Probable long-term prevalence for a predominant Mycobacterium tuberculosis clone of a Beijing genotype in Colon, Panama Transboundary and Emerging Diseases, 2021; 68 (4) : 2229-2238 (год публикации - 2021)
10.1111/tbed.13875

8. Мокроусов И., Синьков В., Хромова П., Герасимова А., Черняева Е., Соловьева Н. Genomic analysis of new pre-XDR/XDR cluster of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype emerging in Russia European Respiratory Journal, 56: 4593 (год публикации - 2020)
10.1183/13993003.congress-2020.4593

9. Герасимова А., Вязовая А., Левина К., Кютт М., Мокроусов И. Tuberculosis in Estonia: a major impact of Russian MDR Mycobacterium tuberculosis Beijing B0/W148-cluster European Respiratory Journal, 56: 1602 (год публикации - 2020)
10.1183/13993003.congress-2020.1602

10. Герасимова А.А., Вязовая А.А., Левина К., Кютт М., Мокроусов И.В. Молекулярно-генетические особенности штаммов Mycobacterium tuberculosis генотипа Beijing, циркулирующих на территории Эстонии Инфекционные болезни в современном мире: диагностика, лечение и профилактика: сборник трудов XII Ежегодного Всероссийского интернет-конгресса по инфекционным болезням с международным участием – Москва: Медицинское маркетинговое агентство, С. 55 (год публикации - 2020)

11. Виноградова Т., Догонадзе М., Заболотных Н., Бадлеева М., Ярусова И., Вязовая А., Герасимова А., Жданова С., Витовская М., Соловьева Н., Пасечник О., Огарков О., Мокроусов И. Extremely lethal and hypervirulent Mycobacterium tuberculosis strain cluster emerging in Far East, Russia Emerging Microbes & Infections, V. 10, P. 1691-1701 (год публикации - 2021)
10.1080/22221751.2021.1967704

12. Мокроусов И., Вязовая А., Синьков В., Герасимова А., Иоаннидис П., Цзяо В., Хромова П., Папавенцис Д., Пасечник О., Пердигао Ж., Растоги Н., Шен А., Скиба Ю., Соловьева Н., Суффис Ф., Тафай С., Умпелева Т., Вахрушева Д., Ярусова И., Жданова С. Practical approach to detection and surveillance of emerging highly resistant Mycobacterium tuberculosis Beijing 1071-32-cluster Scientific Reports, 11(1): 21392 (год публикации - 2021)
10.1038/s41598-021-00890-7

13. Герасимова А., Вязовая А., Мударисова Р., Терентьева Д., Соловьева Н., Журавлев В., Мокроусов И. Increasing proportion of strains of ancient sublineage of the Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype among patients with HIV-tuberculosis coinfection 41st Annual Congress of European Society of Mycobacteriology, Abstract book., P.40–41 (год публикации - 2021)

14. Мокроусов И., Вязовая А., Жданова С., Умпелева Т., Бадлеева М., Ярусова И., Герасимова А., Мударисова Р., Соловьева Н., Еремеева Н., Вахрушева Д., Пасечник О., Огарков О., Журавлев В. Prevalence of the epidemic variants of the Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype across Russian regions European Respiratory Journal, 58 (suppl 65) PA1723 (год публикации - 2021)
10.1183/13993003.congress-2021.PA1723

15. Мокроусов И., Виноградова Т., Догонадзе М., Бадлеева М., Ярусова И., Заболотных Н., Витовская М., Вязовая А., Герасимова А., Жданова С., Хромова П., Синьков В., Молчанов В. ., Черняева Е., Соловьева Н., Пасечник О., Огарков О. Highly lethal strain cluster of the Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype endemically prevalent in Buryatia, Russia European Respiratory Journal, 58 (suppl 65): PA2475 (год публикации - 2021)
10.1183/13993003.congress-2021.PA2475

16. Мокроусов И., Виноградова Т., Догонадзе М., Заболотных Н., Витовская М., Вязовая А., Соловьева Н., Бадлеева М., Пасечник О., Огарков О. Contrasting virulence properties of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis strain clusters in Siberia, Russia International Journal of Tuberculosis and Lung Disease, V. 25 (10), Suppl. 2, P. S262-S263 (год публикации - 2021)

17. Мокроусов И., Виноградова Т., Хромова П., Догонадзе М., Заболотных Н., Бадлеева М., Ярусова И., Вязовая А., Пасечник О., Жданова С., Герасимова А., Синьков В., Витовская М. ., Соловьева Н., Журавлев В., Огарков О. New emerging highly-drug resistant clusters of Mycobacterium tuberculosis Beijing genotype in Russia: phylogenomics and pathobiology The 15th International Conference on Molecular Epidemiology and Evolutionary Genetics of Infectious Diseases (MEEGID XV), 2-5.11.2021 online, 07.03 (год публикации - 2021)

Публикации