р53 в регуляции Эпителиально-Мезенхимного Перехода при раке груди: роль микро-РНК

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-45-02011

Названиер53 в регуляции Эпителиально-Мезенхимного Перехода при раке груди: роль микро-РНК

Руководитель Барлев Николай Анатольевич, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт цитологии Российской академии наук , г Санкт-Петербург

Конкурс №32 - Конкурс 2018 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований международными научными коллективами» (DST)

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова рак молочной железы, р53, Эпителиально-Мезенхимный Переход, Zeb1, экзосомы, микро-РНК

Код ГРНТИ34.15.51

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Эпителиально-Мезенхимальный Переход (ЭМП) представляет собой обратимую генетическую программу развития, которая регулируется несколькими группами транскрипционных факторов (ТФ), включая семейство Zeb1/2. ЭМП характеризуется утратой клетками эпителиальной полярности и возникновением у них мезенхимальных свойств. Считается, что несвоевременная инициация ЭМП в онкогенезе определяет пластичность опухолевых клеток и создает раковые клетки со свойствами стволовых. При этом они обладают высоким туморогенным и метастатическим потенциалом, а также устойчивостью к обычным методам терапии. Роль ЭПМ в развитии устойчивости к химиотерапии подтвердилась в экспериментах с использованием мышиных моделей рака молочной железы (РМЖ). Следовательно, способность включать и выключать программы ЭМП определяет метастатический потенциал опухоли и устойчивость к лечению. Поэтому не удивительно, что ЭПМ находится в центре внимания исследователей, занимающихся проблемами персонализованной медицины. Недавно было обнаружено, что раковые клетки могут воздействовать на окружающие нормальные клетки с помощью экскреции малых некодирующих РНК (микро-РНК). Микро-РНК секретируются раковыми клетками в составе специальных пузырьков, экзосом, которые потом могут сливаться с мембранами близлежащих клеток, передавая им новые онкогенные микроРНК. Также было показано, что повышенное содержание экзосом можно детектировать в крови онкологических пациентов на ранних стадиях заболевания, что делает их привлекательными биомаркерами. Одним из главных онкосупрессоров человека, который препятствует несвоевременному запуску программы ЭМП, является транскрипционный фактор р53. Известно, что ТФ Zeb1/2 репрессируют экспрессию р53, но конкретные молекулярные механизмы, задействованные в этом процессе, пока не определены. Из-за исключительной важности р53 в онкогенезе, ряд мутаций в этом гене приводит не просто к потере его онкосупрессорной функции, но превращают мутантный р53 в мощный онкоген, усиливающий злокачественность опухоли. Поэтому определение статуса р53 является важным фактором подбора персонифицированной терапии. В ходе выполнения данного проекта планируется получить важную информацию о молекулярных механизмах Zeb1-опосредованной репрессии p53 и их роли в регуляции ЭМП при РМЖ. Также будет исследовано влияние Zeb1 и р53 на содержание микро-РНК в экзосомах. Кроме того, будет выяснено, могут ли микро-РНК из экзосом и плазмы, выделенных из образцов крови пациентов с РМЖ, служить в качестве косвенных биомаркеров различного статуса p53. Полученная в ходе выполнения этого проекта информация важна для понимания фундаментальных процессов, происходящих в раковых клетках. Полученные данные также могут иметь важное клиническое значение для создания новых неинвазивных клинических тестов для диагностики РМЖ и злокачественности заболевания на основе мутаций р53.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. О. Шувалов, А. Кизенко, А. Петухов, О. Федорова, А. Дакс, Н. Барлев Cancer-testis antigens semenogelins 1 and 2 up-regulate energy metabolism of cancer cells FEBS Open Bio (год публикации - 2019)

2. Д. Тентлер, Е. Ломерт, К. Новицкая, Н. Барлев Role of ACTN4 in Tumorigenesis, Metastasis, and EMT Cells (год публикации - 2019)
10.3390/cells8111427

3. Шувалов А., Кизенко А., Петухов А., Федорова О., Дакс А., Боттрилл А., Снежкина А., Кудрявцева А., Барлев Н. Cancer-Testis Antigens, Semenogelins 1 and 2, Enhance Energy Metabolism of Tumor Cell Cell Death and Disease (год публикации - 2020)

4. А. Дакс, В. Мамонтова, О. Федорова, О. Шувалов, А. Петухов, Н. Барлев Methyltransferase Set7/9 determines the tumorigenic potential and sensitivity to genotoxic drugs of lung cancer cells FEBS Open Bio (год публикации - 2019)

5. Шувалов А., Кизенко А., Петухов А., Федорова О., Дакс А., Барлев Н. Emerging Roles of Cancer-Testis Antigenes, Semenogelin 1 and 2, in Neoplastic Cells Cell Death and Discovery (год публикации - 2020)

6. Парфеньев С., Сингх А., Федорова О., Дакс А, Кулшрешта Р., Барлев Н. Interplay between p53 and non-coding RNAs in the regulation of EMT in breast cancer Cell Death and Disease (год публикации - 2021)

7. Шувалов О., Дакс А., Федорова О., Петухов А., Барлев Н. Linking Metabolic Reprogramming, Plasticity and Tumor Progression Cancers (год публикации - 2021)

8. C. Парфеньев, А. Дакс, О.Федорова, Н. Барлев Role of cystamine in autophagy of breast cancer cells with different status of p53 Cell Death and Discovery, V.7(1),9 (год публикации - 2021)
10.1038/s41420-021-00587-w

9. Смирнов Е, Гненная Ю, Ломерт Е, Барлев Н., Тентлер Д. Possible role of transglutaminase 2 in chromatin variations under DNA damaging conditions Cell death and discovery, 7(1),12 (год публикации - 2021)
10.1038/s41420-021-00587-w

10. Нецветай С.,Парфеньев С., Федорова О., Шувалов О., Дакс А., Барлев Н. The influence of ZEB1 transcription factor on the resistance to genotoxic drugs during the epithelial-mesenchymal transition FEBS Open Bio, V11(437-438) (год публикации - 2021)
10.1002/2211-5463.13205

11. Федорова О., Дакс А., Парфеньев С., Шувалов О., Нецветай С., Васильева Ю., Гудович А., Голотин В., Семенов О., Петухов А., Байдюк Е., Бердигалиев Н., Тульчинский Е., Барлев Н. Zeb1-mediated autophagy enhances resistance of breast cancer cells to genotoxic drugs Biochemical and Biophysical Research Communications, V589 PP 29-34 (год публикации - 2021)
10.1016/j.bbrc.2021.11.088

Публикации