Саморапортующие системы адресной доставки противораковых лекарств на основе нанокомпозитов кремния и золота

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-72-10131

НазваниеСаморапортующие системы адресной доставки противораковых лекарств на основе нанокомпозитов кремния и золота

Руководитель Гонгальский Максим Брониславович, Кандидат физико-математических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова» , г Москва

Конкурс №41 - Конкурс 2019 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 02 - Физика и науки о космосе; 02-204 - Нано- и микроструктуры

Ключевые слова Наноконтейнеры, адресная доставка, мультимодальность, саморапортующие наночастицы, пористый кремний, композитные наноструктуры, комбинационное рассеяние света, гигантское рассеяние света, фотолюминесценция, онкология.

Код ГРНТИ29.19.22

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Задачи разработки интеллектуальных систем доставки лекарств для преодоления нежелательных побочных эффектов и максимизации терапевтической эффективности химиотерапии опухолей - одни из главных в современной медицине. Для этих целей активно используются различные носители лекарств нанометровых размеров (наноконтейнеры). Однако, для достижения максимальных терапевтических эффектов от использования наноконтейнеров необходимо четко знать процессы их взаимодействия с живыми системами, поскольку нанолекарства становятся полноценными участниками физиологии клетки, ее метаболизма. Для максимальной эффективности систем доставки лекарств, мониторинг процессов доставки безусловно должен быть неинвазивным и в то же время многофункциональным: позволять отслеживать миграцию как наноконтейнеров, так и загруженного в них лекарства; обладать высокой чувствительностью и пространственным разрешением; не требовать дополнительной модификации лекарственных препаратов (например, пришивки флуоресцентных молекул); быть универсальным для разных лекарств и разных видов рака; легко транслироваться для задач in vitro и in vivo и применения в клинике. Настоящий проект направлен на разработку новых мультимодальных систем адресной доставки противораковых препаратов, представляющих из себя наноконтейнеры на основе композитного материала - пористых кремниевых наночастицы (КНЧ), в порах которых находятся осажденные наночастицы золота и противораковые препараты (доксорубицин, паклитаксел, оксалиплатин). Разрабатываемые системы будут обладать уникальной функцией саморапортования (англ. Self-reporting): по изменениям их спектров фотолюминесценции (ФЛ) и комбинационного рассеяния света (КРС) станет возможным рассчитывать количество находящегося в их порах лекарства и стадию биодеградации самих наноконтейнеров в экспериментах iv vitro и in vivo, а в перспективе — и в клинической практике. Также в разрабатываемых системах впервые для мониторинга процессов выхода лекарств будут использованы эффекты гигантского комбинационного рассеяния (ГКР, англ. - surface enhanced Raman spectroscopy, SERS) и поверхностно-усиленной флуоресценции (англ. - surface enhanced fluorescence), чувствительность которых достигает наномолей на литр и не требует использования контрастных агентов. Использование наночастиц пористого кремния в качестве основы наноконтейнеров обусловлено наличием у этих твердотельных наноматериалов уникальных свойств: доказана их высокая биосовместимость и полная биодеградируемость в нетоксичную кремниевую кислоту; пористая структура наночастиц (значение пористости может достигать до 80% их объема) обеспечивает большую емкость загрузки для эффективной доставки лекарственных препаратов; простота методов модификации поверхности КНЧ обеспечивает достижимость специфической адресной доставки различных препаратов (гидрофобных и гидрофильных лекарств, белков, пептидов, ДНК и проч.) в клетки; наличие у КНЧ эффективной ФЛ дает возможность их использования в качестве контрастных агентов для биовизуализации клеток и тканей; свойства наночастиц выступать в роли фотосенсибилизаторов, сенсибилизаторов высокочастотного электромагнитного поля и терапевтического ультразвука обеспечивают их терапевтические функции. Разрабатываемые в проекте системы адресной доставки лекарств будут мультимодальными, то есть будут сочетать в себе несколько важных определяющих функций для обеспечения синергетического эффекта их использования в терапии. Так, полученные в работе наноконтейнеры на основе композитных наноструктур пористый кремний/золото, будут иметь размер не более 150 нм и пористую структуру с размерами пор не менее 10 нм, что обеспечит эффективную загрузку лекарственными препаратами. Адресное накопление контейнеров будет обеспечено покрытием их поверхности полиэтиленгликолем (ПЭГ) и гиалуроновой кислотой: покрытие ПЭГом будет способствовать большему времени циркуляции наночастиц в крови (около 8 часов), а гиалуроновая кислота - селективности накопления в раковых клетках с повышенной концентрацией рецептора CD44. Впервые активация КНЧ терапевтическим ультразвуком (частоты 1-3 МГц) низких интенсивностей (менее 0.5 Вт/см2) будет использоваться для управляемого выхода лекарства из пор наночастиц непосредственно внутри раковых клеток. Это приведет к достижению высокой концентрации препарата в цитоплазме за короткое время, что потенциально позволит предотвратить развитие резистентности опухоли, согласно концепции «уплотненной» химиотерапии (англ. - drug-dense therapy). Обратная связь в виде спектров КРС и ФЛ саморапортующих наночастиц позволит достигать заданной концентрации лекарства с высокой точностью. В финальной части проекта эффективность разработанных систем адресной доставки будет проверена в экспериментах in vivo. Будет измерено замедление роста опухоли с высокой концентрацией рецепторов CD44, оценена селективность накопления частиц и динамика изменения концентрации лекарства, исследованы пути миграции наночастиц в организме животных от распространения в кровотоке до финальной локализации в клетках и полной биодеградации. Описанные терапевтические эффекты будут объяснены с использованием данных по непрерывному мониторингу наночастиц и лекарств. Полученные результаты помогут выявить новые механизмы взаимодействия живых систем, наночастиц и препаратов, затрагивающих фундаментальные основы физиологии клетки. На всех этапах работ по проекту будут задействована мультидисциплинарная команда физиков, химиков, биологов и медиков. Для получения кремниевых наноструктур будут использованы разработанные методы химического либо электрохимического травления пластин кристаллического кремния с последующим их механическим измельчением. Физико-химические и структурные свойства наночастиц будут изучены с применением широкого круга методик, таких как сканирующая и просвечивающая электронная микроскопия, анализ удельной площади поверхности и пористости, размера частиц и дзета-потенциала, измерение спектров фотолюминесценции, для изучения химического состава поверхности ( ИК Фурье спектрометр), спектроскопия КРС и проч. Эффективность загрузки лекарств в клетки будет изучена с помощью спектроскопических методов и жидкостной хроматографии. На каждом шаге работ будут проведены серии in vitro и in vivo экспериментов для определения эффективности предложенных подходов.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. М.Б. Гонгальский, У.А. Цурикова, К.Дж. Сторей, Я.В. Евстратова, А.А. Кудрявцев, Л.Т. Кэнэм, Л.А. Осминкина The effects of drying technique and surface pre-treatment on the cytotoxicity and dissolution rate of luminescent porous silicon quantum dots in model fluids and living cells Faraday Discussions (год публикации - 2019)
10.1039/C9FD00107G

2. Гонгальский М.Б., Свиридов А.П., Безсуднова Ю.И., Осминкина Л.А. Biodegradation model of porous silicon nanoparticles Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, n 190, 110946 (год публикации - 2020)
10.1016/j.colsurfb.2020.110946

3. Свиридов А.П., Цурикова У.А., Максутова Д., Гонгальский М.Б., Егошина В.Д., Андреев В.Г., Кудрявцев А.А., Осминкина Л.А. ULTRASOUND-ASSISTED DRUG RELEASE FROM BIODEGRADABLE POROUS SILICON NANOPARTICLES Porous Semiconductors: Science & Technology (Proceedings) (год публикации - 2020)

4. Осминкина Л.А., Максимчик П.В., Тамаров К.П., Гонгальский М.Б., Шеваль Е.В., Толстик Е., Кирхбергер-Толстик Т., Янг З., Сиваков В., Животовский Б.Д. BIODEGRADABLE POROUS SILICON NANOCONTAINERS AS AN EFFECTIVE DRUG CARRIER FOR REGULATION OF THE TUMOR CELL DEATH PATHWAYS Porous Semiconductors: Science & Technology (Proceedings) (год публикации - 2020)

5. Гонгальский М.Б., Свиридов А.П., Безсуднова Ю.И., Осминкина Л.А. MODELING OF POROUS SILICON NANOPARTICLES BIODEGRADATION BY DIFFUSION AND DISSOLUTION EQUATIONS Porous Semiconductors: Science & Technology (Proceedings) (год публикации - 2020)

6. Цурикова У.А., Гонгальский М.Б., Сторей К.Дж., Евстратова Ю.В., Кудрявцев А.А., Кэнэм Л.Т., Осминкина Л.А. THE EFFECT OF DRYING TECHNIQUE AND SURFACE PRE-TREATMENT ON THE CYTOTOXICITY AND DISSOLUTION RATE OF LUMINESCENT POROUS SILICON QUANTUM DOTS IN MODEL FLUIDS AND LIVING CELLS Porous Semiconductors: Science & Technology (Proceedings) (год публикации - 2020)

7. Максутова Д.Е., Цурикова У.А., Гонгальский М.Б., Евстратова Я.В., Кудрявцев А.А., Осминкина Л.А. Biodegradable porous silicon nanoparticles produced from silicon nanowires 9th European Nanoanalysis Symposium, Abstract booklet (год публикации - 2020)

8. Максутова Д.Е., Цурикова У.А., Гонгальский М.Б., Евстратова Я.В., Кудрявцев А.А., Осминкина Л.А. Методы спектроскопии комбинационного рассеяния света и оптической микроскопии для мониторинга процесса растворения наночастиц пористого кремния в модельных жидкостях и живых клетках 63-я Всероссийская научная конференция МФТИ, онлайн, Россия, 23-29 ноября 2020 (год публикации - 2020)

9. Гонгальский М.Б., Цурикова У.А., Гончар К.А., Гвинджилия Г.З., Осминкина Л.А. Квантово-размерный эффект в кремниевых нанокристаллах при их растворении в модельных биологических жидкостях Физика и техника полупроводников, том 55, стр. 43 (год публикации - 2020)
10.21883/FTP.2021.01.50386.9517

10. Егошина В.Д., Андреев В.Г., Гонгальский М.Б. Исследование порога акустической кавитации в водных суспензия наночастиц пористого кремния Труды конференции "Ломоносов" (год публикации - 2020)

11. Максутова Д.Е., Евстратова Я.В., Цурикова У.А. Изучение взаимодействия наночастиц пористого кремния с живыми клетками с использованием оптических методов КРС и люминесцентной микроскопии Тезисы всероссийской школы молодых ученых "КоМУ" (год публикации - 2020)

12. Гонгальский М.Б., Егошина В., Свиридов А.П., У.А. Цурикова, Кудрявцев А.А., Андреев В.Г., Осминкина Л.А. АМФИФИЛЬНЫЕ НАНОЧАСТИЦЫ КРЕМНИЯ ДЛЯ СОНОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ Сборник трудов конференции "Ломоносовские чтения" (год публикации - 2021)

13. О.Д. Гюппенен, П.П. Путинцев, Д.Е. Максутова Метод фотолюминесцентной спектроскопии для мониторинга процесса растворения нанокристаллов кремния в модельных жидкостях Материалы конференции "Ломоносов" (год публикации - 2021)

14. П.П. Путинцев, О.Д. Гюппенен, Д.Е. Максутова Метод спектроскопии комбинационного рассеяния света для мониторинга процесса растворения нанокристаллов кремния в модельных жидкостях Сборник трудов конференции "Ломоносов" (год публикации - 2021)

15. М.Б. Гонгальский, У.А. Цурикова, К.А. Гончар, Г.З. Гвинджилия, Л.А. Осминкина Quantum-Confinement Effect in Silicon Nanocrystals during Their Dissolution in Model Biological Fluids Semiconductors (год публикации - 2021)
10.1134/S1063782621010097

16. Д.Е. Максутова, У.А. Цурикова, М.Б. Гонгальский, Я. В. Евстратова, А. А. Кудрявцев, Л. А. Осминкина Метод спектроскопии комбинационного рассеяния света для мониторинга процесса растворения нанокристаллов кремния в модельных жидкостях и живых клетках Ученые записки физического факультета МГУ, N2 212050 (год публикации - 2021)

17. М.Б. Гонгальский, Н.В. Первушин, Д.Е. Максутова, У.А. Цурикова, П.П.Путинцев, О.Д. Гюппенен, Я.В. Евстратова, О.А. Шалыгина, Г.С. Копеина, А.А. Кудрявцев, Б. Животовский, Л.А, Осминкина Optical Monitoring of the Biodegradation of Porous and Solid Silicon Nanoparticles Nanomaterials, номер(том) 11(9), стр. 2167 (год публикации - 2021)
10.3390/nano11092167

18. М.Б. Гонгальский, Д.А. Муфтиева, Ю.К.С. Сааринен, А. Исомаки, Н.В. Первушин, Г.С. Копеина, Л.Дж. Пелтонен, К.Дж. Страчан, Б. Животовский, Н.А. Сантос, Л.А. Осминкина Nonresonant CARS Imaging of Porous and Solid Silicon Nanoparticles in Human Cells ACS biomaterials science & engineering (год публикации - 2021)
10.1021/acsbiomaterials.1c00771

19. Максутова Д.Е., Первушин Н.В., Гонгальский М.Б., Осминкина Л.А. Оптические методы диагностики взаимодействия наноконтейнеров на основе пористого кремния, загруженных противоопухолевым препаратом сунитинибом, с раковыми клетками HCT116 Тезисы IX Всероссийской научной молодежной школы-конференции "Химия, физика, биология: пути интеграции", езисы IX Всероссийской научной молодежной школы-конференции "Химия, физика, биология: пути интеграции". 2022 г. (год публикации - 2022)

20. Гюппенен О.Д., Путинцев П.П., Максутова Д.Е., Первушин Н.В. , Гонгальский М.Б., Евстратова Я.В. , Кудрявцев А.А. ,Животовский Б., Осминкина Л.А. МЕТОД ФОТОЛЮМИНИСЦЕНТНОЙ СПЕКТРОСКОПИИ ДЛЯ МОНИТОРИНГА ПРОЦЕССА РАСТВОРЕНИЯ НАНОКРИСТАЛЛОВ КРЕМНИЯ В МОДЕЛЬНЫХ ЖИДКОСТЯХ В книге: Высокоточная диагностика функциональных материалов: лабораторные и синхротронные исследования. Сборник тезисов I Всероссийской молодежной конференции. Под общей редакцией С.Ю. Турищева. Воронеж, 2021. С. 32-33., Сборник тезисов I Всероссийской молодежной конференции. 2021. С. 32-33. (год публикации - 2021)

21. Максутова Д.Е., Первушин Н.В. , Гонгальский М.Б., Евстратова Я.В. , Кудрявцев А.А. ,Животовский Б., Осминкина Л.А. ПОЛУЧЕНИЕ СТАБИЛЬНЫХ ВОДНЫХ СУСПЕНЗИЙ НАНОЧАСТИЦ КРЕМНИЯ, ИССЛЕДОВАНИЕ ИХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ СВОЙСТВ И ЦИТОТОКСИЧНОСТИ В книге: Высокоточная диагностика функциональных материалов: лабораторные и синхротронные исследования. Сборник тезисов I Всероссийской молодежной конференции. Под общей редакцией С.Ю. Турищева. Воронеж, 2021. С. 41-42., Сборник тезисов I Всероссийской молодежной конференции. 2021. С. 41-42. (год публикации - 2021)

22. Максутова Д.Е., Первушин Н.В. Оптические методы мониторинга доставки лекарства сунитиниба в раковые клетки наноконтейнерами на основе пористого кремния Тезисы Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2022", Тезисы Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2022". 2022 г. (год публикации - 2022)

23. Путинцев П.П Мониторинг сунитиниба в саморапортующих нанокомпозитах кремний/золото методом гигантского комбинационного рассеяния света Тезисы Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2022", Тезисы Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов-2022". 2022 г. (год публикации - 2022)

24. Гонгальский М.Б., Путинцев П.П., Первушин Н.В., Гончар К.А., Елисеев А.А., Осминкина Л.А. Саморапортующие системы доставки лекарств на основе композитных наночастиц пористого кремния и золота Тезисы конференции Ломоносовские чтения-2022. Секция Физика., Тезисы конференции Ломоносовские чтения-2022. Секция Физика. 2022 г. (год публикации - 2022)

25. Путинцев П.П., Гюппенен О.Д., Максутова Д.Е., Первушин Н.В., Гонгальский М.Б., Копеина Г.С., Животовский Б., Осминкина Л.А. МЕТОД СПЕКТРОСКОПИИ КОМБИНАЦИОННОГО РАССЕЯНИЯ СВЕТА ДЛЯ МОНИТОРИНГА ПРОЦЕССА РАСТВОРЕНИЯ НАНОКРИСТАЛЛОВ КРЕМНИЯ В МОДЕЛЬНОЙ ЖИДКОСТИ И ЖИВЫХ КЛЕТКАХ В книге: Высокоточная диагностика функциональных материалов: лабораторные и синхротронные исследования. Сборник тезисов I Всероссийской молодежной конференции. Под общей редакцией С.Ю. Турищева. Воронеж, 2021. С. 18-19., Сборник тезисов I Всероссийской молодежной конференции. 2021. С. 18-19. (год публикации - 2021)

26. Гонгальский М.Б., Осминкина Л.А. Ученые МГУ научились управлять скоростью биодеградации кремниевых наночастиц публикация СМИ, 10.09.21 (год публикации - 2021)

Публикации