Разработка систем доставки полимиксинов для лечения синегнойной инфекции с мультирезистентной устойчивостью

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-73-20157

НазваниеРазработка систем доставки полимиксинов для лечения синегнойной инфекции с мультирезистентной устойчивостью

Руководитель Скорик Юрий Андреевич, Кандидат химических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение "Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра "Курчатовский институт" , г Санкт-Петербург

Конкурс №31 - Конкурс 2019 года по мероприятию «Проведение исследований на базе существующей научной инфраструктуры мирового уровня» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-103 - Синтез, строение и свойства природных и физиологически активных веществ; медицинская химия и прогнозирование различных видов биоактивности

Ключевые слова системы доставки лекарств, антибиотики, полимиксины, хитозан, полиаминокислоты, самоорганизующиеся полимерные системы, конъюгаты, полимерные наночастицы, Pseudomonas aeruginosa

Код ГРНТИ34.57.21

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Полимиксины представляют собой крайне эффективную группу антибиотиков пептидной природы, обладающую чрезвычайно высокой активностью, особенно в отношении грамотрицательных микроорганизмов. В клинической практике полимиксины являются крайним средством в борьбе с обладающими резистентностью ко многим антибиотикам штаммам Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii and Klebsiella pneumonia. Cущественным недостаткoм данной группы антибактериальных препаратов является их низкая стабильность к ферментативной деградации, что сопровождается необходимостью использовать повышенные дозы препарата для достижения терапевтического эффекта. Это в свою очередь приводит к побочным действиям в виде нейро- и нефротоксичности. Эти недостатки значительно суживают возможности применения высокоэффективного (а иногда и единственного способного сохранить жизнь пациента) антибиотика, особенно в педиатрической практике, у пациентов с патологией печени и почек, заболеваниями центральной нервной системы и у пациентов пожилого возраста. В связи с этим, защита антибиотика от преждевременной инактивации и выведения из организма до момента его действия на фармакологическую мишень, а также повышение адресности действия препарата, представляют собой актуальную задачу. В литературе имеются единичные работы по созданию систем доставки полимиксинов, а работы направленные на решение задачи по повышению адресности действия данных препаратов отсутствуют вовсе. Среди биосовместимых природных полимеров наиболее удачно себя зарекомендовали различные производные хитозана, обладающего идеальными свойствами для создания платформ для адресной доставки и снижения токсичности лекарств. Также огромные возможности для создания систем доставки гидрофильных молекул открывают амфифильные сополимеры аминокислот. Для создания систем доставки могут оказаться полезными подходы, основанные как на конъюгирование антибиотика с полимером, так и на его инкапсулировании в наночастицу. Модификация конъюгатов и/или наночастиц специфическими лигандами позволит обеспечить адресную доставку лекарства. В рамках данного проекта планируется создание первых полимерных платформ на основе хитозана (конъюгатов или наночастиц), а также амфифильных сополимеров аминокислот, способных обеспечивать адресную доставку полимиксинов. Решение данной задачи обеспечит значительное уменьшение необходимой для терапии дозы антибиотика, увеличит его биодоступность, минимизирует его токсичность и нежелательные эффекты и позволит создать прототипы лекарственных форм, применение которых возможно и безопасно. Поставленная в данном проекте задача является безусловно актуальной имеет большой потенциал к дальнейшему развитию в области терапии инфекций. Предлагаемые методы и подходы в области биополимерных систем, а также фармацевтической химии и исследования биологических свойств не уступают мировому уровню, а по ряду позиций опережают существующие подходы. Научная значимость проекта заключается в разработке фундаментальных основ создания наносистем-носителей пептидных лекарственных субстанций с использованием сополимеров аминокислот и полисахаридов, а также в выявлении основных закономерностей состав и структура наносистемы - ее свойства. К числу актуальных фундаментальных задач в области создания систем доставки пептидных лекарств относятся разработка методов получения полимерных наносистем с контролируемым размером и структурой, изучение закономерностей инкапсулирования целевого вещества, разработка методов химического коньюгирования пептидных молекул с полимерами-носителями, а также установление механизмов высвобождения лекарства. Результаты, полученные при решении этих задач на примере полимиксинов, позволят расширить методологию создания систем доставки и использовать полученные знания для разработки эффективных терапевтических форм других лекарств пептидной природы.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Зашихина Н.Н., Юдин Д.В., Тарасенко И.И., Осипова О.М., Коржикова-Влах Е.Г. Multilayered Particles Based on Biopolyelectrolytes as Potential Peptide Delivery Systems Polymer Science, Series A, Vol. 62, No. 1, pp. 43–53. (год публикации - 2020)
10.1134/S0965545X20010125

2. Раик С.В., Дубашинская Н.В., Гасилова Е.Р., Скорик Ю.А. Polyelectrolyte complexes based on hyaluronic acid and diethylaminoethyl-chitosan as potential hydrophilic drug delivery carrier Program and Abstract Book of 15th International Saint Petersburg Conference of Young Scientists, P. 198 (год публикации - 2019)

3. Юдин Д.В., Осипова О.М., Коржикова-Влах Е.Г. Наночастицы на основе полиаминокислот в качестве систем доставки полимиксинов Сборник тезисов Международного конгресса молодых ученых в фармации «Drug Research», С.35 (год публикации - 2019)

4. Коржикова-Влах Е.Г., Осипова О.М., Юдин Д.В., Зашихина Н.Н., Тарасенко И.И. Nanoparticles based on amphiphilic copolymers of amino acids for delivery of biologically active peptides XXI Mendeleev congress on general and applied chemistry. Book of abstracts in 6 volumes., V. 5, P. 167 (год публикации - 2019)

5. Дубашинская Н.В., Гасилова Е.Р., Раик С.В., Скорик Ю.А. Hyaluronan/diethylaminoethyl-chitosan polyelectrolyte complexes for delivery of hydrophilic drugs Proceedings of the 15th International Conference on Polysaccharides-Glycoscience, P. 70-72 (год публикации - 2019)

6. Раик С.В., Гасилова Е.Р., Дубашинская Н.В., Добродумов А.В., Скорик Ю.А. Diethylaminoethyl chitosan–hyaluronic acid polyelectrolyte complexes International Journal of Biological Macromolecules (год публикации - 2020)
10.1016/j.ijbiomac.2019.10.054

7. Юдин Д., Зашихина Н., Демьянова Е., Коржиков-Влах В., Щербакова Е., Борозняк Р., Захарова Н., Лаврентьева А., Скорик Ю., Коржикова-Влах Е. Polypeptide Self-Assembled Nanoparticles as Delivery Systems for Polymyxins B and E Pharmaceutics, V.12, Article #868 (год публикации - 2020)
10.3390/pharmaceutics12090868

8. Дубашинская Н.В., Скорик Ю.А. Polymyxin Delivery Systems: Recent Advances and Challenges Pharmaceuticals, V.13(5), Article #83 (год публикации - 2020)
10.3390/PH13050083

9. Коржикова-Влах Е., Юдин Д., Зашихина Н., Коржиков-Влах В., Тарасенко И., Демьянова Е. Биодеградируемые полимерные системы доставки полимиксинов B и Е Сборник тезисов докладов Шестой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», С.183 (год публикации - 2020)

10. Дубашинская Н.В., Бокатый А.Н., Щербакова Е.С., Демьянова Е.В., Скорик Ю.А. Системы адресной доставки колистина на основе хитозана Современные перспективы в исследовании хитина и хитозана (Росхит-2021), C.16 (год публикации - 2021)

11. Дубашинская Н.В., Раик С.В., Дубровский Я.А., Щербакова Е.С., Демьянова Е.В., Шашерина А.Ю., Ануфриков Ю.А., Пошина Д.Н., Добродумов А.В., Скорик Ю.А. Hyaluronan/colistin polyelectrolyte complexes: Promising antiinfective drug delivery systems International Journal of Biological Macromolecules, V. 187, P. 157-165 (год публикации - 2021)
10.1016/j.ijbiomac.2021.07.114

12. Юдин Д.В., Коржикова-Влах Е.Г. HYBRID NANOPARTICLES AND COMPOSITE MATERIALS AS POLYMYXINS DELIVERY SYSTEMS Mendeleev 2021. XII International Conference on Chemistry for Young Scientists, P.726 (год публикации - 2021)

13. Дубашинская Н.В., Раик С.В., Дубровский Я.А., Демьянова Е.В., Щербакова Е.С., Пошина Д.Н., Шашерина А.Ю., Ануфриков Ю.А., Скорик Ю.А. Hyaluronan/diethylaminoethyl chitosan polyelectrolyte complexes as carriers for improved colistin delivery International Journal of Molecular Sciences, V. 22, № 162, Article 8381 (год публикации - 2021)
10.3390/ijms22168381

14. Бокатый А.Н., Дубашинская Н.В., Скорик Ю.А. COLISTIN-POLYSACCHARIDE CONJUGATES Mendeleev 2021. XII International Conference on Chemistry for Young Scientists, С. 702 (год публикации - 2021)

15. Дубашинская Н.В., Бокатый А.Н., Скорик Ю.А. Системы доставки колистина на основе полисахаридов V Всероссийская конференция «Фундаментальная гликобиология», С.73 (год публикации - 2021)

16. Дубашинская Н.В., Щербакова Е.С., Дубровский Я.А., Демьянова Е.В., Скорик Ю.А. COLISTIN DELIVERY SYSTEMS BASED ON POLYELECTROLYTE COMPLEXES OF HYALURONIC ACID AND CHITOSAN THE INTERNATIONAL CONFERENCE NEW APPROACHES TO BIOMATERIAL DEVELOPMENT, С.17 (год публикации - 2021)

17. Коржикова-Влах Е., Юдин Д., Щербакова Е., Демьянова Е. ГИБРИДНЫЕ И КОМПОЗИЦИННЫЕ МАТЕРИАЛЫ ДЛЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ Сборник тезисов докладов Седьмой Междисциплинарной конференции «Молекулярные и Биологические аспекты Химии, Фармацевтики и Фармакологии», С.96 (год публикации - 2021)

18. Дубашинская Н.В., Бокатый А.Н., Гасилова Е.Р., Добродумов А.В., Дубровский Ю.А., Князева Е.С., Нащекина Ю.А., Демьянова Е.В., Скорик Ю.А. Hyaluronan-colistin conjugates: Synthesis, characterization, and prospects for medical applications International Journal of Biological Macromolecules, V 215, P. 243 - 252 (год публикации - 2022)
10.1016/j.ijbiomac.2022.06.080

19. Гасилова Е.Р., Раик С.В., Дубашинская Н.В., Скорик Ю.А. Светорассеяние разбавленных дисперсий полиэлектролитных комплексов гиалуроновой кислоты с диэтиламиноэтилхитозаном "Natural and Synthetic Polymers for Medical and Technical Purposes", -Minsk: Vita, C. 153-157 (год публикации - 2022)

20. Юдин Д., Васильева М., Князева Е., Коржиков-Влах В., Демьянова Е., Лаврентьева А., Скорик Ю., Коржикова-Влах Е. Hybrid Nanoparticles and Composite Hydrogel Systems for Delivery of Peptide Antibiotics International Journal of Molecular Sciences, V. 23, Aricle #2771 (год публикации - 2022)
10.3390/ijms23052771

21. Дубашинская Н.В., Бокатый А.Н. Гасилова Е.Р., Добродумов А.В., Дубровский Я.А., Князева Е.С., Нащекина Ю.А., Демьянова Е.В., Скорик Ю.А. КОНЪЮГАТЫ КОЛИСТИНА С ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТОЙ Новые полимерные композиционные материалы. Микитаевские чтения: Материалы ХVIII Международной научно-практической конференции. – Нальчик: Издательство «Принт Центр», С. 117 (год публикации - 2022)

22. Бокатый А.Н., Дубашинская Н.В., Скорик Ю.А. КОНЪЮГАТЫ КОЛИСТИН-ХИТОЗАН: СИНТЕЗ, ФИЗИКОХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ НАУКИ О ПОЛИМЕРАХ 16-я Санкт-Петербургская конференция молодых ученых с международным участием. -Санкт-Петербург: ИВС РАН, С. 232 (год публикации - 2022)

23. Дворецкая А.В., Левит М.Л., Сивцов Е.В., Егорова Т.С., Коржикова-Влах Е.Г. ПОЛУЧЕНИЕ И ИЗУЧЕНИЕ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ КОНЪЮГАТОВ ПОЛИМИКСИНА С РАЗЛИЧНЫМИ СИНТЕТИЧЕСКИМИ ПОЛИМЕРАМИ СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ НАУКИ О ПОЛИМЕРАХ .16-я Санкт-Петербургская конференция молодых ученых с международным участием. -Санкт-Петербург: ИВС РАН, С.235 (год публикации - 2022)

24. Дубашинская Н.В., Бокатый А.Н., Добродумов А.В., Кудрявцев И.В., Трулев А.С., Рубинштейн А.А., Акино А.Д., Дубровский Я.А., Князева Е.С., Демьянова Е.В., Нащекина Ю.А., Скорик Ю.А. Succinyl Chitosan-Colistin Conjugates as Promising Drug Delivery Systems International Journal of Molecular Sciences (год публикации - 2022)

25. Дворецкая А., Егорова Т., Левит М., Сивцов Е., Демьянова Е., Коржикова-Влах Е. Polymyxin B Conjugates with Bio-Inspired Synthetic Polymers of Different Nature International Journal of Molecular Sciences (год публикации - 2022)

Публикации