Эпитранскриптомная регуляция mTOR-зависимой трансляции

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-74-10079

НазваниеЭпитранскриптомная регуляция mTOR-зависимой трансляции

Руководитель Елисеева Ирина Александровна, Кандидат биологических наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт белка Российской академии наук , Московская обл

Конкурс №41 - Конкурс 2019 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология

Ключевые слова mTOR, метилирование РНК, регуляция трансляции, регуляция транскрипции, промотор, рибосомный профайлинг, LARP1, METLL3, METLL14, FTO, ALKBH5, E2F, YY1

Код ГРНТИ34.15.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Сигнальный каскад mTOR регулирует клеточный рост, отвечает на стрессовые воздействия, доступность питательных веществ и энергии. Нарушения в работе этого сигнального пути приводят к злокачественной трансформации клеток, развитию ожирения, диабета и других заболеваний. Регуляция трансляции – один из ключевых этапов mTOR-опосредованного ответа. Изучением молекулярного механизма mTOR-зависимой регуляции трансляции занимаются десятки лабораторий во всем мире уже более 30 лет, однако сложность этой многоуровневой регуляторной системы до сих пор не позволила определить все ключевые элементы. Наиболее чувствительны к ингибированию mTOR сигнального каскада мРНК рибосомных белков, факторов инициации и элонгации трансляции. Характерной чертой этого класса мРНК является наличие на 5’ конце терминального олигопиримидинового мотива (TOP), состоящего из 5-14 пиримидинов. Считается, что этот мотив отвечает за mTOR-зависимое ингибирование трансляции за счет связывания белков, первую очередь LARP1. Однако несмотря на значительный интерес к LARP1 как ключевому регулятору mTOR-зависимой трансляции, прямых полнотранскриптомных исследований подтверждающих его роль в этом процессе на данный момент нет. Кроме того, связывание LARP1 не объясняет ингибирования трансляции мРНК, не содержащих пиримидин-богатых мотивов в 5’НТО, обнаруженных в полнотранскриптомных исследованиях. Недавно, мы обнаружили, что промоторные области генов вовлечены в mTOR-опосредованный трансляционный ответ. Однако детальный механизм данного процесса и его взаимосвязь с LARP1 не известны. Мы выдвинули гипотезу о том, что транскрипционные факторы связываются с m6A РНК-метилазами или деметилазами и регулируют метилирование вновь синтезированной мРНК. В цитоплазме метильные метки в мРНК определяют ее взаимодействие с LARP1 и/или трансляционный mTOR-зависимый ответ. В рамках данного проекта мы планируем проверить выдвинутую гипотезу как для отдельных генов, так и в масштабе всего транскриптома. Выяснение молекулярного механизма mTOR-опосредованной регуляции и основных его участников актуально как с прикладной точки зрения (позволит разработать новую стратегию для лечения mTOR-зависимых заболеваний), так и с фундаментальной (позволит понять, как функционирует один из ключевых этапов mTOR-сигнального каскада). Предлагаемая в проекте гипотеза вовлеченности промоторных областей в mTOR-зависимую регуляцию ранее не выдвигалась для данной регуляторной системы и является новым взглядом на важную научную проблему.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Елисеева И., Васильева М., Жилин Д., Воронцов И., Кулаковский И., Овчинников Л. Transcription factor binding sites affect mTOR translational response EMBO Workshop: Protein Synthesis and Translational control, abstract book, стр. 163 (год публикации - 2019)

2. Кретов Д.А., Мордовкина Д.А., Елисеева И.А., Лябин Д.Н., Поляков Д.Н., Джоши В., Десфогес Б., Хамон Л., Лаврик О.И., Пастре Д., Курми П.А., Овчинников Л.П. Inhibition of Transcription Induces Phosphorylation of YB-1 at Ser102 and Its Accumulation in the Nucleus Cells, 9(1): 104 (год публикации - 2020)
10.3390/cells9010104

3. Амбросини Д., Воронцов И., Пензар Д., Гроа Р., Форнес О., Николаева Д.Д., Баллестер Б., Грау Й., Гроссе И., Макеев В., Кулаковский И., Бухер Ф. Insights gained from a comprehensive allagainst-all transcription factor binding motif benchmarking study Genome Biology (год публикации - 2020)
10.1186/s13059-020-01996-3

4. Воронцов И.Е., Егоров А.А., Анисимова А.С., Елисеева И.А., Макеев В.Ю., Гладышев В.Н., Дмитриев С.Е., Кулаковский И.В. Assessing ribosome distribution along transcripts with polarity scores and regression slope estimates Methods in Molecular Biology: Ribosome Profiling. Издатель:Springer Nature (год публикации - 2020)

5. Ершова АС, Елисеева ИА, Никонов OC, Федорова АД, Воронцов ИЕ, Папаценко Д, Кулаковский ИВ Enhanced C/EBP binding to G·T mismatches facilitates fixation of CpG mutations in cancer and adult stem cells Cell Reports (год публикации - 2021)

6. Жилин Д.А., Васильева М.И., Смолин Е.А., Кулаковский И.В., Будкина К.С., Елисеева И.А. ПРОМОТОРНАЯ ОБЛАСТЬ ГЕНА RPL32 ВЛИЯЕТ НА mTOR-ЗАВИСИМУЮ РЕГУЛЯЦИЮ ТРАНСЛЯЦИИ Издательство "Перо", III ОБЪЕДИНЕННЫЙ НАУЧНЫЙ ФОРУМ ФИЗИОЛОГОВ, БИОХИМИКОВ И МОЛЕКУЛЯРНЫХ БИОЛОГОВ ♦ VII СЪЕЗД БИОХИМИКОВ РОССИИ ♦ X РОССИЙСКИЙ СИМПОЗИУМ «БЕЛКИ И ПЕПТИДЫ» ♦ VII СЪЕЗД ФИЗИОЛОГОВ СНГ (Сочи, Дагомыс, 3–8 октября 2021). НАУЧНЫЕ ТРУДЫ. Том 2, стр.32 (год публикации - 2021)

7. Смолин Е.А., Буян А.И., Лябин Д.Н., Кулаковский И.В., Елисеева И.А. RNA-Seq data of ALKBH5 and FTO double knockout HEK293T human cells Data in Brief, Номер статьи: 108187 (год публикации - 2022)
10.1016/j.dib.2022.108187

Публикации