КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ
Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Номер проекта 19-74-20123
НазваниеМультифункциональные бор-содержащие наноконструкции на основе конъюгатов терапевтических нуклеотидов с человеческим сывороточным альбумином для визуализации и терапии злокачественных опухолей
Руководитель Сильников Владимир Николаевич, Доктор химических наук
Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химической биологии и фундаментальной медицины Сибирского отделения Российской академии наук , Новосибирская обл
Конкурс №31 - Конкурс 2019 года по мероприятию «Проведение исследований на базе существующей научной инфраструктуры мирового уровня» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными
Область знания, основной код классификатора 04 - Биология и науки о жизни; 04-208 - Молекулярная биология
Ключевые слова Рак, глиома, таргетные препараты, направленная доставка, бинарная лучевая терапия, бор-нейтронзахватная тераностика, антиметаболиты нуклеинового обмена, модификация альбумина, мультимодальная визуализация
Код ГРНТИ31.23.29
ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ
Аннотация
Рак одна из самых тяжелых и трудноизлечимых болезней на земле. Лечение онкологических заболеваний представляет собой комплекс мероприятий, включающих в себя локализацию опухоли, максимальное хирургическое удаление опухолевой ткани, химио- и лучевую терапию. В последние годы, в связи со стремлением минимизировать вредное побочное воздействие на пациента, возник новый класс препаратов, обеспечивающих как терапевтическое воздействие на опухоль, так и её визуализацию. Данные препараты получили название «тераностики». Создание мультифункциональных конструкций, способных узнавать опухолевые клетки, специфически связываться с ними, обеспечивая возможность их прижизненной визуализации (диагностическая функция) и, одновременно, вызывать их гибель (терапевтическая функция) – чрезвычайно интересная, амбициозная и сложнейшая задача. Для ее решения требуется консолидация специалистов разных научных дисциплин (биологов, биохимиков, химиков и физиков). Для успешной реализации уникальных возможностей бор-нейтронзахватная терапия (БНЗТ) в клинической практике в настоящее время решена физико-техническая проблема, касающаяся разработки и введению в эксплуатацию компактных источников терапевтических нейтронов малой мощности, которые могут быть размещены в любой онкологической клинике. Благодаря этому, у нашей страны есть все шансы стать мировым лидером в создании тераностиков для такой перспективной области терапии наиболее агрессивных опухолей, как БНЗТ. Однако БНЗТ, использующая для наведения ионизирующего излучения на мишень бор-содержащие препараты, будет успешной только в случае накопления в опухолевой ткани достаточного количества атомов 10В. В связи с этим, становится актуальной проблема адресной доставки в раковые клетки бор-содержащих терапевтических конструкций. Другая проблема, сдерживающая создание и внедрение высокоэффективных препаратов для БНТЗ, связана с несовершенством методов оценки успешности доставки терапевтических конструкций в клетки органа-мишени, а также контроля эффективности, продолжительности и последствий воздействия их на мишень.
Цель Проекта – развитие методологии получения на основе модифицированных форм альбумина таргетных мультифункциональных наноконструкций для мультимодальной детекции и комбинированной химической и бор-нейтронозахватной терапии злокачественных опухолей.
Для достижения цели в рамках Проекта будут решены следующие задачи:
1) разработка на основе антиметаболитов нуклеинового обмена (фторпиримидинов) высокоадаптируемых методов синтеза гибридных терапевтических нуклеотидов, содержащих атомы 10В и ЯМР метку (ядра 19F);
2) разработка подходов к ковалентному присоединению бор-содержащих терапевтических нуклеотидов к белку-транспортеру через линкер, обеспечивающий программированное высвобождение наноконструкцией активной фармацевтической субстанции в опухолевых клетках мишени (терапевтический блок тераностика для комбинированной химической и бор-нейтронозахватной терапии злокачественных опухолей); функционализация терапевтического блока линкером с биоортогональной функциональной группировкой для ковалентного присоединения к диагностическому блоку тераностика;
3) разработка подходов сайт-специфического декорирования человеческого сывороточного альбумина адресной молекулой, флуорофором и ЯМР метками (ядра 19F), обеспечивающими направленную доставку белка-транспортера в клетки-мишени и возможность прижизненной мультимодальной молекулярной визуализации анатомических структур методами оптической и магнитно-резонансной томографии на ядрах 19F (диагностический блок тераностика); функционализация диагностического блока линкером с комплементарной биоортогональной группировкой для ковалентного присоединения к терапевтическому блоку тераностика.
4) объединение в пределах одной молекулы путем взаимодействия комплементарных биоортогональных группировок, двух форм альбумина, одна из которых является детектируемым с помощью 19F-ЯМР/МРТ и оптической томографии молекулярным зондом (детектируемый блок), а вторая – отвечает за терапевтический эффект (терапевтический блок);
5) разработка методологии комплексной оценки токсичности и противоопухолевой активности мультифункциональных тераностиков в экспериментах in vitro и in vivo;
6) оптимизация с помощью стратегии и методов медицинской химии соединений-лидеров, отобранных по результатам первичного тестирования;
7) оценка противоопухолевой эффективности мультифункциональных тераностиков в комбинированной бор-нейтронозахватной и химической терапии глиом с применением моделей экспериментальной онкологии и компактного ускорительного источника нейтронов нового типа, разработанного специалистами Института ядерной физики СО РАН
Комплексное междисциплинарное экспериментальное исследование, запланированное в рамках данного Проекта, приведет к разработке на основе транспортного белка крови мультифункциональных наноконструкций для тераностики рака, доставку которых можно будет отслеживать методами флуоресцентной и магнитно-резонансной томографии на ядрах 19F, и которые будут инициировать различные взаимодополняющие формы клеточной гибели: посредством запрограммированного высвобождения в клетках мишени химиотерапевтического препарата – антиметаболита нуклеинового обмена, и наведения ионизирующего излучения на мишень при бинарной лучевой терапии.
ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Публикации
1. Попова Т.В., Крумкачева О.А., Бурмакова А.С., Спицина А.С.,Захарова О.Д., Лисицкий В.А., Кирилюк И.А., Сильников В.Н., Бовман М.К., Багрянская Е.Г., Годовикова Т.С. Protein modification by thiolactone homocysteine chemistry: a multifunctionalized human serum albumin theranostic RSC Medicinal Chemistry (до 2020 г. MedChemComm) (год публикации - 2019)
2. Сильников В.. Попова Т., Годовикова Т., Захарова О., Королева Л., Панасенко Г., Лисицкий В., Акулов А., Шевелев О., Завьялов Е., Таскаев С. Special features of albumin as a carrier for anticancer theranostic agents: A thiolactone entity as a latent thiol functionality to prepare multimodal closo-dodecaborate-conjugated human serum albumins Novosibirsk, Akadempark (год публикации - 2019)
3. Аврамчук Т., Захарова О., Королева Л., Панасенко Г., Лисицкий В., Таскаев С. Сильников В., Годовикова Т. Multifunctionalized human serum albumin as versatile theranostic nanoplatform for boron neutron capture therapy Novosibirsk, Akadempark (год публикации - 2019)
4.
Расколупова В.И. Попова Т.В., Захарова О.Д., Абрамова Т.В., Сильников В.Н.
New BODIPY Dye with a Large Stokes Shift for Biopolymer Labelling
MDPI (год публикации - 2020)
10.3390/ecsoc-24-08304
5. Попова Т.В., Пышная И.Е., Захарова О.Д., Акулов А.Е., Шевелев О.Б., Полетаева Ю.Е., Завьялов Е.Л., Сильников В.Н., Рябчикова Е.И., Годовикова Т.С. Rational design of albumin theranostic conjugates for gold nanoparticles anticancer drugs: where the seed meets the soil? Biomedicines (год публикации - 2021)
6.
Расколупова В.И.,Попова Т.В., Захарова О.Д. Никотина А.Е., Абрамова Т.В., Сильников И.Н.
Human Serum Albumin Labelling with a New BODIPY Dye Having a Large Stokes Shift
Molecules, 26(9), 2679 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26092679
7.
Попова Т.В., Дымова М.А., Королева Л.С., Захарова О.Д., Лисицкий В.А., Сущева Т., Таскаев С., Сильников В.Н., Годовикова Т.С.
Homocystamide Conjugates of Human Serum Albumin as a Platform to Prepare Bimodal Multidrug Delivery Systems for Boron Neutron Capture Therapy
Molecules, 26(21), 6537 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26216537
Публикации
1. Попова Т.В., Крумкачева О.А., Бурмакова А.С., Спицина А.С.,Захарова О.Д., Лисицкий В.А., Кирилюк И.А., Сильников В.Н., Бовман М.К., Багрянская Е.Г., Годовикова Т.С. Protein modification by thiolactone homocysteine chemistry: a multifunctionalized human serum albumin theranostic RSC Medicinal Chemistry (до 2020 г. MedChemComm) (год публикации - 2019)
2. Сильников В.. Попова Т., Годовикова Т., Захарова О., Королева Л., Панасенко Г., Лисицкий В., Акулов А., Шевелев О., Завьялов Е., Таскаев С. Special features of albumin as a carrier for anticancer theranostic agents: A thiolactone entity as a latent thiol functionality to prepare multimodal closo-dodecaborate-conjugated human serum albumins Novosibirsk, Akadempark (год публикации - 2019)
3. Аврамчук Т., Захарова О., Королева Л., Панасенко Г., Лисицкий В., Таскаев С. Сильников В., Годовикова Т. Multifunctionalized human serum albumin as versatile theranostic nanoplatform for boron neutron capture therapy Novosibirsk, Akadempark (год публикации - 2019)
4.
Расколупова В.И. Попова Т.В., Захарова О.Д., Абрамова Т.В., Сильников В.Н.
New BODIPY Dye with a Large Stokes Shift for Biopolymer Labelling
MDPI (год публикации - 2020)
10.3390/ecsoc-24-08304
5. Попова Т.В., Пышная И.Е., Захарова О.Д., Акулов А.Е., Шевелев О.Б., Полетаева Ю.Е., Завьялов Е.Л., Сильников В.Н., Рябчикова Е.И., Годовикова Т.С. Rational design of albumin theranostic conjugates for gold nanoparticles anticancer drugs: where the seed meets the soil? Biomedicines (год публикации - 2021)
6.
Расколупова В.И.,Попова Т.В., Захарова О.Д. Никотина А.Е., Абрамова Т.В., Сильников И.Н.
Human Serum Albumin Labelling with a New BODIPY Dye Having a Large Stokes Shift
Molecules, 26(9), 2679 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26092679
7.
Попова Т.В., Дымова М.А., Королева Л.С., Захарова О.Д., Лисицкий В.А., Сущева Т., Таскаев С., Сильников В.Н., Годовикова Т.С.
Homocystamide Conjugates of Human Serum Albumin as a Platform to Prepare Bimodal Multidrug Delivery Systems for Boron Neutron Capture Therapy
Molecules, 26(21), 6537 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26216537
Публикации
1. Попова Т.В., Крумкачева О.А., Бурмакова А.С., Спицина А.С.,Захарова О.Д., Лисицкий В.А., Кирилюк И.А., Сильников В.Н., Бовман М.К., Багрянская Е.Г., Годовикова Т.С. Protein modification by thiolactone homocysteine chemistry: a multifunctionalized human serum albumin theranostic RSC Medicinal Chemistry (до 2020 г. MedChemComm) (год публикации - 2019)
2. Сильников В.. Попова Т., Годовикова Т., Захарова О., Королева Л., Панасенко Г., Лисицкий В., Акулов А., Шевелев О., Завьялов Е., Таскаев С. Special features of albumin as a carrier for anticancer theranostic agents: A thiolactone entity as a latent thiol functionality to prepare multimodal closo-dodecaborate-conjugated human serum albumins Novosibirsk, Akadempark (год публикации - 2019)
3. Аврамчук Т., Захарова О., Королева Л., Панасенко Г., Лисицкий В., Таскаев С. Сильников В., Годовикова Т. Multifunctionalized human serum albumin as versatile theranostic nanoplatform for boron neutron capture therapy Novosibirsk, Akadempark (год публикации - 2019)
4.
Расколупова В.И. Попова Т.В., Захарова О.Д., Абрамова Т.В., Сильников В.Н.
New BODIPY Dye with a Large Stokes Shift for Biopolymer Labelling
MDPI (год публикации - 2020)
10.3390/ecsoc-24-08304
5. Попова Т.В., Пышная И.Е., Захарова О.Д., Акулов А.Е., Шевелев О.Б., Полетаева Ю.Е., Завьялов Е.Л., Сильников В.Н., Рябчикова Е.И., Годовикова Т.С. Rational design of albumin theranostic conjugates for gold nanoparticles anticancer drugs: where the seed meets the soil? Biomedicines (год публикации - 2021)
6.
Расколупова В.И.,Попова Т.В., Захарова О.Д. Никотина А.Е., Абрамова Т.В., Сильников И.Н.
Human Serum Albumin Labelling with a New BODIPY Dye Having a Large Stokes Shift
Molecules, 26(9), 2679 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26092679
7.
Попова Т.В., Дымова М.А., Королева Л.С., Захарова О.Д., Лисицкий В.А., Сущева Т., Таскаев С., Сильников В.Н., Годовикова Т.С.
Homocystamide Conjugates of Human Serum Albumin as a Platform to Prepare Bimodal Multidrug Delivery Systems for Boron Neutron Capture Therapy
Molecules, 26(21), 6537 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26216537
Публикации
1. Попова Т.В., Крумкачева О.А., Бурмакова А.С., Спицина А.С.,Захарова О.Д., Лисицкий В.А., Кирилюк И.А., Сильников В.Н., Бовман М.К., Багрянская Е.Г., Годовикова Т.С. Protein modification by thiolactone homocysteine chemistry: a multifunctionalized human serum albumin theranostic RSC Medicinal Chemistry (до 2020 г. MedChemComm) (год публикации - 2019)
2. Сильников В.. Попова Т., Годовикова Т., Захарова О., Королева Л., Панасенко Г., Лисицкий В., Акулов А., Шевелев О., Завьялов Е., Таскаев С. Special features of albumin as a carrier for anticancer theranostic agents: A thiolactone entity as a latent thiol functionality to prepare multimodal closo-dodecaborate-conjugated human serum albumins Novosibirsk, Akadempark (год публикации - 2019)
3. Аврамчук Т., Захарова О., Королева Л., Панасенко Г., Лисицкий В., Таскаев С. Сильников В., Годовикова Т. Multifunctionalized human serum albumin as versatile theranostic nanoplatform for boron neutron capture therapy Novosibirsk, Akadempark (год публикации - 2019)
4.
Расколупова В.И. Попова Т.В., Захарова О.Д., Абрамова Т.В., Сильников В.Н.
New BODIPY Dye with a Large Stokes Shift for Biopolymer Labelling
MDPI (год публикации - 2020)
10.3390/ecsoc-24-08304
5. Попова Т.В., Пышная И.Е., Захарова О.Д., Акулов А.Е., Шевелев О.Б., Полетаева Ю.Е., Завьялов Е.Л., Сильников В.Н., Рябчикова Е.И., Годовикова Т.С. Rational design of albumin theranostic conjugates for gold nanoparticles anticancer drugs: where the seed meets the soil? Biomedicines (год публикации - 2021)
6.
Расколупова В.И.,Попова Т.В., Захарова О.Д. Никотина А.Е., Абрамова Т.В., Сильников И.Н.
Human Serum Albumin Labelling with a New BODIPY Dye Having a Large Stokes Shift
Molecules, 26(9), 2679 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26092679
7.
Попова Т.В., Дымова М.А., Королева Л.С., Захарова О.Д., Лисицкий В.А., Сущева Т., Таскаев С., Сильников В.Н., Годовикова Т.С.
Homocystamide Conjugates of Human Serum Albumin as a Platform to Prepare Bimodal Multidrug Delivery Systems for Boron Neutron Capture Therapy
Molecules, 26(21), 6537 (год публикации - 2021)
10.3390/molecules26216537