Новые подходы к терапии пациенток с BRCA1-ассоциированными карциномами яичника

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 19-75-10062

НазваниеНовые подходы к терапии пациенток с BRCA1-ассоциированными карциномами яичника

Руководитель Котив Христина Богдановна, Кандидат медицинских наук

Организация финансирования, регион федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации , г Санкт-Петербург

Конкурс №41 - Конкурс 2019 года «Проведение исследований научными группами под руководством молодых ученых» Президентской программы исследовательских проектов, реализуемых ведущими учеными, в том числе молодыми учеными

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-208 - Онкология

Ключевые слова Рак яичника, мутация BRCA1, неоадъювантная терапия, клинический ответ, патоморфоз, химиотерапия, клиническое испытание, митомицин Ц, «BRCAness»

Код ГРНТИ76.29.49

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
BRCA1/2-ассоциированные карциномы представляют собой специфический биологический подтип рака яичника (РЯ). Опухоли, развивающиеся у носительниц мутаций в гене BRCA1, характеризуются соматической утратой оставшегося аллеля данного гена – это приводит к избирательному дефициту некоторых компонентов системы репарации ДНК и повышенной чувствительности новообразований к некоторым ДНК-повреждающим цитостатическим препаратам. Весьма вероятно, что стандартные методы лечения, используемые в отношении пациенток с «обычным» (спорадическим) РЯ, могут быть менее эффективны для женщин с наследственным раком. Наши предшествующие исследования были посвящены рациональному подбору оптимальных схем системной терапии для пациенток с BRCA1-ассоциированным РЯ, основанному на знаниях о патогенезе этой категории неоплазм. Было установлено, что комбинация двух дешёвых BRCA1-специфических препаратов – цисплатина и митомицина Ц – позволяет достичь показателей эффективности лечения, которые заметно превышают таковые для «исторического контроля». В 2018 году мы опубликовали первое испытание данной комбинации в неоадъювантном (т.е. предоперационном) режиме [Gorodnova et al., 2018]. Результаты этого пилотного исследования были весьма обнадеживающими: у 2 из 12 больных наблюдался полный патоморфологический регресс очагов опухоли в яичнике и сальнике, а объективный клинический ответ был зарегистрирован в 100% случаев. Эти показатели заметно лучше таковых, полученных при ретроспективном анализе результатов лечения BRCA1-ассоциированного РЯ стандартными схемами терапии, где ни у одной из 62 пациенток не наблюдалось полного морфологического регресса, а частота объективных ответов составила 58%. Тем не менее, для решения вопроса о допустимости включения схемы «цисплатин + митомицин Ц» в клинические рекомендации необходимо выполнить стандартную исследовательскую процедуру – провести рандомизированное контролируемое клиническое испытание, направленное на объективное сопоставление новой и стандартной схем. Вторая часть проекта будет посвящена изучению эффективности схемы «цисплатин + митомицин Ц» у пациенток без наследственных дефектов BRCA1/2, опухоли которых тем не менее характеризуются признаками дефицита репарации ДНК по типу гомологичной рекомбинации (HRD, homologous recombination deficiency). Совокупность молекулярных признаков HRD получила название «BRCAness». В основе данного феномена лежит соматическая инактивация BRCA1/BRCA2-ассоциированных каскадов (например, биаллельное метилирование, соматические мутации и т.п.), а также повреждения других генов-участников гомологичной репарации ДНК. Установлено, что клетки с HRD чувствительны к ДНК-повреждающим цитостатическим агентам и PARP-ингибиторам (PARPi). Первые клинические испытания PARPi – рукапариба и нирапариба – для лечения карцином яичника, не ассоциированного с наследственными мутациями BRCA1/2, но характеризующихся HRD, уже проводятся и демонстрируют многообещающие результаты. Мы ожидаем, что эффективность схемы «цисплатин + митомицин Ц» у таких категорий пациентов будет сопоставимой с BRCA1-ассоциированными случаями. Данное клиническое испытание является пилотным: с целью получения первичных сведений о потенциальной эффективности комбинации цисплатина и митомицина Ц оно проводится без рандомизации, т.е. не предусматривает проспективного использования стандартной схемы лечения в качестве контроля. Соответственно, данные, полученные в ходе этого клинического исследования, будут сопоставляться с ретроспективными результатами стандартного лечения спорадических РЯ с фенотипом BRCAness. Проект предусматривает решение следующих задач: 1) Проспективное тестирование наследственных мутаций BRCA1/2 и молекулярный анализ нарушения гомологичной репарации ДНК (HRD) у первичных больных раком яичника, направленное на отбор пациентов в клинические испытания. 2) Контролируемое проспективное открытое рандомизированное многоцентровое исследование схемы «цисплатин + митомицин Ц» (MP) у пациенток с BRCA1-ассоциированным РЯ в сравнении со стандартным режимом «паклитаксел и карбоплатин» (TCbP). 3) Пилотное нерандомизированное клиническое испытание эффективности схемы MP в неоадъювантном режиме у больных РЯ без наследственных мутаций BRCA1/2, опухоли которых характеризуются феноменом «BRCAness». 4) Ретроспективный анализ эффективности стандартного лечения пациенток серозным РЯ, в опухолях которых выявлен феномен «BRCAness». Несмотря на очевидную клиническую направленность, данный проект имеет существенный научный компонент. Сам по себе вопрос об оправданности выделения BRCA1-ассоциированных опухолей в отдельную патогенетическую группу неоплазм, требующую особых подходов к терапии, является предметом для дискуссий. Наши исследования, посвящённые поиску новых схем лечения наследственных раков, оказались востребованными медицинской наукой – они продемонстрировали обнадёживающие результаты, опубликованы в хороших международных журналах и содержат обоснование целесообразности выполнения данного проекта [Gorodnova et al., 2018; Gorodnova et al., 2019]. Мы имеем все основания полагать, что полученные в ходе выполнения настоящего проекта данные также будут представлять существенный интерес. Помимо изучения непосредственно клинических аспектов лечения РЯ, представленный проект имеет фундаментальный компонент. В частности, анализ частоты и фенотипических проявлений феномена «BRCAness» пациенток с РЯ является отдельной научной задачей. Сопоставление характеристик первичной карциномы и остаточных опухолевых очагов, выявляемых после неоадъювантной химиотерапии, вносит вклад в понимание механизмов развития резистентности к цитостатической терапии. Необходимо отдельно подчеркнуть, что проекты подобного рода требуют значительных усилий, направленных на отбор пациентов посредством молекулярного анализа, не имеют шансов на получение поддержки от фарминдустрии вследствие дешевизны изучаемых препаратов и не могут быть выполнены в рамках повседневной клинической работы. Таким образом, получение гранта является обязательным условием для успеха запланированного исследования.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Городнова Т.В., Соколенко А.П., Котив Х.Б., Яковлева М.Г., Лавринович О.Е., Микая Н.А. Профилактические операции у носительниц мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 Акушерство и гинекология, №1(Прил.):56-62. (год публикации - 2020)
10.18565/aig.2020.1suppl.56-62

2. Городнова Т.В., Соколенко А.П., Кондратьев С.В., Котив Х.Б., Беляев А.М., Берлев И.В., Имянитов Е.Н. Mitomycin C plus cisplatin for systemic treatment of recurrent BRCA1-associated ovarian cancer Investigational New Drugs, 38: 1872–1878 (год публикации - 2020)
10.1007/s10637-020-00965-8

3. Соколенко А.П., Городнова Т.В., Бизин И.В., Кулигина Е.Ш., Котив Х.Б., Романько А.А., Ермаченкова Т.И., Иванцов А.О., Преображенская Е.В., Соколова Т.Н., Бройде Р.В., Имянитов Е.Н. Molecular predictors of the outcome of paclitaxel plus carboplatin neoadjuvant therapy in high-grade serous ovarian cancer patients Cancer Chemotherapy and Pharmacology, Sep;88(3):439-450 (год публикации - 2021)
10.1007/s00280-021-04301-6

4. Имянитов Е.Н., Соколенко А.П., Городнова Т.В., Бизин И.В., Кулигина Е.Ш., Котив Х.Б., Романько А.А., Ермаченкова Т.И., Иванцов А.О., Преображенская Е.В., Соколова Т.Н., Алексахина С.Н., Бройде Р.В., Берлев И.В. Straightforward molecular tests for predicting response and non-response to platinum-based neoadjuvant therapy in high-grade serous ovarian cancer patients Annals of Oncology, 32 (suppl_5): S725-S772 (год публикации - 2021)
10.1016/annonc/annonc703

5. Соколенко А., Бизин И., Городнова Т., Котив Х.. Имянитов Е. Type of TP53 alteration may correlate with the extent of lymphocytic infiltration in high-grade serous ovarian carcinomas Annals of Oncology, 32 (suppl_7): S1458-S1464. (год публикации - 2021)
10.1016/annonc/annonc788

6. Городнова Т.В., Соколенко А.П., Котив Х.Б., Иванцов А.О., Яковлева М.Г., Лавринович О.Е. и др. Проспективное рандомизированное исследование по оценке эффективности схемы «митомицин С и цисплатин» (MP) в сравнении со стандартной химиотерапией первой линии у больных c распространенным BRCA1/2-ассоциированным РЯ (NCT04747717) Вопросы онкологии (год публикации - 2022)

Публикации