Вклад эпигенетических и молекулярно-генетических маркеров возраста в долгосрочный риск хронических заболеваний и смертности при старении в российской популяции

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 20-15-00371

НазваниеВклад эпигенетических и молекулярно-генетических маркеров возраста в долгосрочный риск хронических заболеваний и смертности при старении в российской популяции

Руководитель Малютина Софья Константиновна, Доктор медицинских наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук" , Новосибирская обл

Конкурс №45 - Конкурс 2020 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований отдельными научными группами»

Область знания, основной код классификатора 05 - Фундаментальные исследования для медицины; 05-401 - Молекулярная и клеточная медицина

Ключевые слова Старение, эпигенетика, метилирование ДНК, молекулярно-генетические маркеры возраста, длина теломер, количество копий митохондриальной ДНК, сердечно-сосудистые заболевания, инфаркт миокарда, рак, субклинические фенотипы, гнездовой случай-контроль, популяция

Код ГРНТИ76.03.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Цель проекта. Проект направлен на формирование эпигенетической когорты путем оценки профиля метилирования ДНК с использованием высокопроизводительных технологий и изучение ассоциаций молекулярных маркеров возраста (паттерны метилирования ДНК, длина теломер лейкоцитов, количество копий митохондриальной ДНК) с долгосрочным риском хронических заболеваний и смертности на основе биобанка долгосрочного исследовании старения в Российской популяции. Современная мировая популяция претерпевает глубокие демографические изменения, связанные с увеличением продолжительности жизни и старением населения. Этот феномен определяет глобальную проблему изучения механизмов старения. В многогранном процессе снижения здоровья человека с возрастом молекулярные маркеры «биологического» возраста рассматриваются в качестве ключевых детерминант индивидуальной скорости изменений. Исследования в этой области развиваются стремительно, что сопровождается формированием серии баз данных по геномным ресурсам старения человека (HAGR, GeroProtectors) и биомаркерам смертности (MortalityPredictors.org). Одновременно, полученные на сегодня результаты во многом неоднозначны, нуждаются в долгосрочных наблюдениях и репликации на независимых выборках в различных популяциях; в российской популяции подобные исследования практически отсутствуют и крайне актуальны. В России пропорция пожилого населения продолжает быстро увеличиваться, ожидаемая продолжительность жизни (ОПЖ) при рождении составила 72, 9 лет по данным 2019 (по сравнению с 68,8 в 2009, 10 лет назад), Росстат, 2019. В то же время, ожидаемая продолжительность жизни при рождении остается в среднем на 8 лет ниже по сравнению с Европой, и более короткая ОПЖ в России сохраняется и в старших возрастах. Таким образом, направленность проекта на научную проблему механизмов старения теоретически мотивирована. И имеется востребованность и особая актуальность исследования всех аспектов старения на материале долгосрочного наблюдения в российской популяции. Основные задачи предложенного проекта: 1.Сформировать российскую эпигенетическую когорту путем оценки профиля метилирования ДНК в специфических сайтах на базе существующей крупной популяционной когорте. Помимо профиля метилирования ДНК батарея изучаемых молекулярных маркеров возраста будет включать длину теломер лейкоцитов и количество копий митохондриальной ДНК. Размер субкогорты для молекулярных исследований составит от 700 до 2000 в зависимости от типа маркера. 2. По данным метилирования ДНК (полученным на платформе Illumina; EPIC850k Beadchip) сгенерировать Pipeline, используя биоинформатические подходы контроля качества и фильтрации данных, для анализа с помощью алгоритмов машинного обучения. В анализе будут применены подходы моделирования, полногеномного эпигенетического ассоциативного исследования (EWAS), валидизация на ‘тестовом наборе’. 3. Сформировать интегративную базу данных исходов долгосрочного наблюдения популяционной когорты с 2003 до 2019 путем проспективной регистрации основных сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда в данном проекте), рака и смертности от всех причин и скомбинировать с данными трех индивидуальных серийных обследований (2003-05, 2006-08 и 2015-17) в когорте из 9360 мужчин и женщин с базовым возрастом 45-69 лет и проспективным возрастом 60-84 лет. 4. Проанализировать ассоциации между специфическими молекулярными маркерами возраста и в среднем 15-летним риском сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркта миокарда), распространенного типа рака (колоректального) и смертности от всех причин по дизайну «гнездовой случай–контроль» в мультивариантном анализе дожития, включая Cox-регрессию. 5. Исследовать связи между молекулярными маркерами и рядом биологических и поведенческих факторов и промежуточных фенотипов, потенциально модифицирующих риск развития изучаемых клинических исходов. 6. Сформировать банк ‘больших данных’, который может служить основой развития дальнейшего прогностического анализа возраст-зависимых заболеваний с использованием искусственных нейронных сетей. 7. В прикладном аспекте определить направления использования полученных знаний для прогнозирования нарушения здоровья при старении как компонента персонализированного вмешательства в профилактике хронических заболеваний. 8. Использовать полученные данные для интеграции с международными консорциумами, фокусирующимися на исследованиях старения. Методологически проект планируется по дизайну гнездовой случай- контроль на базе существующей крупной популяционной когорты мужчин и женщин (Новосибирск). Когорта была обследована трижды (исходно в 2003-2005, 45-69 лет, n=9360 чел., в 2006-2008, n=6147 и в 2015-2017, n=3898). В заявленном проекте будут сформированы три группы новых «случаев»: i) инфаркт миокарда (как надежно идентифицированная категория ССЗ); ii) колоректальный рак (как распространенный тип); iii) случаи смерти от всех причин (исключая внешние причины) и единая субкогорта «контроль» (из числа участников, которые живы на дату цензурирования и не имеют истории ИМ или рака), стратифицированная по возрасту и полу. Лабораторный анализ будет включать следующие молекулярные маркеры биологического возраста: профиль метилирования ДНК (DNAm); длина хромосомных теломер лейкоцитов (LTL); количество копий митохондриальной ДНК (mtDNA). Объем выборок составит 700 человек для эпигенетических маркеров (150 случаев ИМ, 150 случаев рака, 200 случаев смерти и 200 человек в контроле) с увеличением групп до 2000 человек суммарно для генетических маркеров. В качестве основных аналитических инструментов будут использованы биоинформатические подходы и мультивариантный анализ дожития (включая Cox регрессию) для оценки вклада молекулярных маркеров в 15-летний риск развития изучаемых хронических заболеваний и смерти. В биоиформатическом подходе для формирования Pipeline мы будем использовать библиотеку с открытым кодом ChAMP; в анализе будут применены индуцированное данными моделирование, полноэпигеномный анализ, рассчитан эпигенетический возраст, проанализирован эффект клеточного состава и проведена валидизация в ‘тестовом наборе’. В статистический анализ будут также включаться биологические, поведенческие факторы и структурно-функциональные биоимиджинговые фенотипы как ковариаты и суррогатные конечные точки. Новизна исследования определяется следующими аспектами: - впервые будет сформирована эпигенетическая российская когорта; долгосрочный когорный дизайн рассматривается на сегодня как приоритетный подход в эпигенетических исследованиях, таких работ мало на мировом уровне и нет в российской популяции; - исследование вклада эпигенетических (паттернов метилирования ДНК) и молекулярно-генетических маркеров биологического возраста в долгосрочный (15 лет) риск основных возраст-зависимых хронических заболеваний (ССЗ, рак) и смертности предоставят новые, приоритетные на мировом уровне знания по механизмам их развития при старении; - популяционная специфичность распределения и возрастного градиента ключевых эпигенетических и молекулярно-генетических маркеров биологического возраста в российской когорте определяет самостоятельную новизну исследования; - проект сможет оценить динамику молекулярных маркеров биологического возраста в серийных измерениях (период наблюдения 12 лет), которая исследована крайне мало даже в международном контексте, и ее оценка обеспечит получение принципиально новых данных для понимания механизмов старения; - идентификация риск-модифицирующих факторов имеет фундаментальную научную новизну в отношении механизмов ранних стадий возраст-зависимых заболеваний и прикладное значение по профилактике развития и осложнений хронических заболеваний; - проект сформирует новый банк ‘больших данных’, который может служить основой прогностического анализа возраст-зависимых заболеваний c использованием искусственных нейронных сетей. Планируемые в проекте данные перспективны, в научном отношении, для интеграции с аналогичными исследованиями по фундаментальной проблеме механизмов старения. В прикладном отношении, данные проекта могут быть использованы для прогнозирования нарушения здоровья, как компонента персонализированного вмешательства для профилактики хронических заболеваний в российской популяции.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. Мазуренко Е.С., Рымар О.Д., Щербакова Л.В., Маздорова Е.В., Малютина С.К. The Risk of Osteoporotic Forearm Fractures in Postmenopausal Women in a Siberian Population Sample J Pers Med, - Jul 2020; 10(3): P.E77 (год публикации - 2020)
10.3390/jpm10030077

2. Стефлер Д., Бретт Д., Саркади-Надь Э., Копчинская Э., Детчев С., Бати А., Скроб М., Коенкер Д., Алексов Б., Дуарин Э., Симонова Г.И., Малютина С.К., Кубинова Р., Паяк А., Руис М., Пизи А., Пихарт Х., Бобак М. Traditional Eastern European diet and mortality: prospective evidence from the HAPIEE study Eur J Nutr, 60, 1091-1100 (2021) (год публикации - 2020)
10.1007/s00394-020-02319-9

3. Симонова Г.И., Мустафина С.В., Рымар О.Д., Щербакова Л.В., Никитенко Т.М., Бобак М., Малютина С.К. Метаболический синдром, риск общей и сердечно-сосудистой смертности по данным четырнадцатилетнего проспективного когортного исследования в Сибири Российский кардиологический журнал, - 2020; 25(6): С.86-94 (год публикации - 2020)
10.15829/1560‑4071‑2020‑3821

4. Тиллманн Т., Лалл К., Дьюкс О., Веронези Г., Пихарт Х., Пизи А., Кубинова Р., Козела М., Паяк А., Никитин Ю.П., Малютина С.К., Мецпалу А., Эско Т., Фишер К., Кивимаки М., Бобак М. Development and validation of two SCOREbased cardiovascular risk predictionmodels for Eastern Europe: amulticohort study European Heart Journal, Eur Heart J - Sep 2020; 41(35): P.3325-3333 (год публикации - 2020)
10.1093/eurheartj/ehaa571

5. Диреев А.О., Мунц И.В., Маздорова Е.В., Рябиков А.Н., Малютина С.К. Возраст-зависимые характеристики сосудов сетчатки при старении (обзор литературы) Успехи геронтологии (год публикации - 2020)

Публикации

1. Мустафина С.В., Рымар О.Д., Щербакова Л.В., Веревкин Е.Г., Пикхарт Г., Сазонова О.В., Рагино Ю.И., Симонова Г.И., Бобак М., Малютина С.К., Воевода М.И. The Risk of Type 2 Diabetes Mellitus in a Russian Population Cohort According to Data from the HAPIEE Project Journal of Personalized Medicine, J Pers Med. - Feb 2021. - Vol.11, N 2. - E119 (год публикации - 2021)
10.3390/jpm11020119

2. Мустафина С.В., Винтер Д.А., Рымар О.Д., Щербакова Л.В., Сазонова О.В., Малютина С.К. Кардиометаболические факторы риска у лиц с ожирением и риск развития сахарного диабета 2 типа в 12-летнем проспективном исследовании Атеросклероз, Атеросклероз. - 2021. - Т.17, № 1. - С.52-61 (год публикации - 2021)
10.52727/2078-256X-2021-17-52-61

3. Не И., Ричардс М., Кубинова Р., Титаренко А.В., Малютина С.К., Козела М., Паяк А., Бобак М., Руиз М. Social networks and cognitive function in older adults: findings from the HAPIEE study BMC Geriatrics, BMC Geriatrics. - Oct 2021. - Vol.21, N 1. - 570. (год публикации - 2021)
10.1186/s12877-021-02531-0

4. Шапкина М.Ю., Рябиков А.Н., Маздорова Е.В., Авдеева Е.М., Щербакова Л.В., Бобак М., Пикхарт Г., Малютина С.К. 13-летняя динамика частоты фибрилляции предсердий в российской популяционной выборке (Новосибирск) Российский национальный конгресс кардиологов 2021. Материалы Конгресса, Российский национальный конгресс кардиологов 2021. Материалы Конгресса. - 23-24 октября 2021. – 756 (год публикации - 2021)

5. Малютина С.К., Червова О., Тилльманн Т., Максимов В.Н., Рябиков А.Н., Гафаров В.В., Пикхарт Г., Бек С., Бобак М. The relationship between epigenetic age and myocardial infarction /acute coronary syndrome and in a population based nested case-control study European Heart Journ, European Heart Journ. - 2021. - 42(Suppl 1). - 3199 (год публикации - 2021)
10.1093/eurheartj/ehab724.3199

6. Рябиков А.Н., Трошина М.С., Рябиков М.Н., Палехина Ю.Ю., Малютина С.К. The assessment of association between flow-mediated dilation as marker of endothelial dysfunction, and carotid intima-media thickness/atherosclerotic plaques in ageing population Atherosclerosis, Atherosclerosis. - 2021. - 331. - e107 (год публикации - 2021)
10.1016/j.atherosclerosis.2021.06.314

7. Диреев А.О., Мунц И.В., Мазуренко Е.С., Шапкина М.Ю., Рябиков А.Н., Бобак М., Малютина С.К. Ассоциации сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета 2 типа с офтальмологическими заболеваниями в популяционной выборке старше 55 лет Кардиоваскулярная терапия и профилактика, Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2021. – Т.20, №7. – С. 41-48. (год публикации - 2021)
10.15829/1728-8800-2021-2886

8. Губачек Я.А., Никитин Ю.П., Рагино Ю.И., Стахнева Е.М., Пикхарт Г., Пизи А., Холмс М.В., Стефлер Д., Рябиков А.Н., Веревкин Е.Г., Бобак М., Малютина С.К. Longitudinal trajectories of blood lipid levels in an ageing population sample of Russian Western-Siberian urban population PlosOne, PlosOne, 2021. – Т. 16, № 12. - e0260229 (год публикации - 2021)
10.1371/journal.pone.0260229

Публикации

1. Малютина С.К., Червова О., Тилльманн Т., Максимов В.Н., Рябиков А.Н., Гафаров В.В., Губачек Я.А., Пикхарт Г., Бек С., Бобак М. The Relationship between Epigenetic Age and Myocardial Infarction/Acute Coronary Syndrome in a Population-Based Nested Case-Control Study Journal of Personalized Medicine, J.Pers.Med.,2022.– Vol.12, №1.- E110 (год публикации - 2022)
10.3390/jpm12010110

2. Максимов В.Н., Орлов П.С., Гуражева А.А., Мельникова Е.С., Гафаров В.В., Червова O.A., Воевода М.И., Малютина С.К. Ассоциация относительной длины теломер лейкоцитов и количества копий мтДНК с острым коронарным синдромом при 15-летнем наблюдении Успехи геронтологии, Успехи геронтологии. – 2022. Т. 35. № 3. – С. 351–360 (год публикации - 2022)
10.34922/AE.2022.35.3.004

3. Рябиков А.Н., Трошина М.С., Рябиков М.Н., Палехина Ю.Ю., Николаева О.А, Малютина С.К. The relationship between endothelial dysfunction and cardiovascular diseases and risk factors in the elderly population Atherosclerosis, Atherosclerosis. - 2022. – Vol. 355, P. 34-34. – e101 (год публикации - 2022)
10.1016/j.atherosclerosis.2022.06.331

4. Трошина М.С., Рябиков А.Н., Палехина Ю.Ю., Рябиков М.Н., Малютина С.К. Эндотелиальная функция и структурные маркеры атеросклероза: оценка связи в пожилом и старческом возрасте Российский кардиологический журнал, Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26. № 12. – С. 19 –25 (год публикации - 2021)
10.15829/1560-4071-2021-4614

5. Шапкина М.Ю., Маздорова Е.В., Авдеева Е.М., Щербакова Л.В., Рябиков А.Н., Губачек Я.А., Бобак М., Малютина С.К. Динамика частоты фибрилляции предсердий в российской популяционной выборке за 13 лет наблюдения Кардиоваскулярная терапия и профилактика, Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2022. - Т. 21. № 8. – С. 23 –33 (год публикации - 2022)
10.15829/1728-8800-2022-3108

6. Титаренко А.В., Шишкин С.В., Щербакова Л.В., Веревкин Е.Г., Шапкина М.Ю., Hubacek J.A., Bobak M., Малютина С.К. Когнитивные функции и модифицируемые факторы риска хронических неинфекционных заболеваний в российской популяционной выборке при старении Успехи геронтологии, Успехи геронтологии. – 2022. Т. 35. № 1. – С. 102–109. (год публикации - 2022)
10.34922/AE.2022.35.1.011

7. Мазуренко Е.С., Рымар О.Д., Рерих В.В., Храпова Ю.В., Диреев А.О., Щербакова Л.В., Малютина С.К. Risk Factors for Chronic Non-Communicable Diseases and Osteoporotic Fractures in a Middle and Elderly-Aged Population Journal of Personalized Medicine, J. Pers. Med., 2022. – Vol. 12, № 9. – E1475 (год публикации - 2022)
10.3390/jpm12091475

8. Малютина С.К., Мазуренко Е.С., Маздорова Е.В., Шапкина М.Ю., Авдеева Е.М., Мустафина С.В., Симонова Г.И,, Рябиков А.Н. The profile of glucose lowering therapy in persons with type 2 diabetes mellitus in an aging Russian population Journal of Personalized Medicine, J. Pers. Med., 2022. – Vol. 12, № 10. - E1689 (год публикации - 2022)
10.3390/jpm12010122

9. Шапкина М.Ю., Рябиков А.Н., Маздорова Е.В., Титаренко А.В., Авдеева Е.М., Мазуренко Е.С., Щербакова Л.В., Пикхарт Г., Бобак М., Малютина С.К. Determinants of the 13-Year Risk of Incident Atrial Fibrillation in a Russian Population Cohort of Middle and Elderly Age Journal of Personalized Medicine, J. Pers. Med., 2022. – Vol. 12, № 1. - E122 (год публикации - 2022)
10.3390/jpm12010122

10. Малютина С.К., Диреев А.О., Мунц И.В., Палехина Ю.Ю., Рябиков А.Н. Cвязь калибра ретинальных сосудов с возрастом и кардиометаболическими заболеваниями в популяции старше 50 лет Вестник офтальмологии, Вестник офтальмологии. - 2022. - Т. 138. № 5. – С. 14 – 21 (год публикации - 2022)
10.17116/oftalma202213805114

11. Малютина С.К., Максимов В.Н., Червова О.А., Орлов П.С., Волошин В.F., Рябиков А.Н., Воевода М.И., Никитенко Т.М. Leukocyte telomere length and mitochondrial DNA copy number association with colorectal cancer risk in an ageing population Global Translational Medicine (год публикации - 2023)

12. Мазуренко Е.С., Малютина С.К., Щербакова Л.В., Рымар О.Д. Risk of osteoporotic forearm fractures in postmenopausal women aged over 55 years Aging Clinical and Experimental Research, Aging Clinical and Experimental Research. - 2022. - Vol. 34 (Suppl 1): S288 (год публикации - 2022)
10.1007/s40520-022-02147-3

13. Малютина С.К., Червова О.А., Тилльманн Т., Максимов В.Н., Гафаров В.В., Рябиков А.Н., Губачек Я.А., Пикхарт Г., Бек С., Бобак М. The relationship between epigenetic age and myocardial infarction in a population based case-control study Atherosclerosis, Atherosclerosis. - 2022. - 355. – e090 (год публикации - 2022)
10.1016/j.atherosclerosis.2022.06.320