Настраиваемые синтетические полимерные ловушки для токсичных ксенобиотиков

КАРТОЧКА ПРОЕКТА ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ И ПОИСКОВЫХ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ,
ПОДДЕРЖАННОГО РОССИЙСКИМ НАУЧНЫМ ФОНДОМ

Информация подготовлена на основании данных из Информационно-аналитической системы РНФ, содержательная часть представлена в авторской редакции. Все права принадлежат авторам, использование или перепечатка материалов допустима только с предварительного согласия авторов.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

Номер проекта 20-63-46029

НазваниеНастраиваемые синтетические полимерные ловушки для токсичных ксенобиотиков

Руководитель Егоров Алексей Михайлович, Доктор биологических наук

Организация финансирования, регион Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный университет имени M.В.Ломоносова» , г Москва

Конкурс №46 - Конкурс 2020 года «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по поручениям (указаниям) Президента Российской Федерации» (ведущие ученые)

Область знания, основной код классификатора 03 - Химия и науки о материалах; 03-302 - Структура и свойства полимеров, многокомпонентных полимерных систем

Ключевые слова Полимеры, синтетические полимерные ловушки, токсичные ксенобиотики, платформенная технология для детоксикации, библиотека полимеров, хеминформатика и искусственный интеллект

Код ГРНТИ31.25.00 31.01.77 31.23.00

ИНФОРМАЦИЯ ИЗ ЗАЯВКИ

Аннотация
Предлагаемый проект направлен на разработку медицинской платформенной технологии на основе полностью синтетических полимерных ловушек для детоксикации от токсичных ксенобиотиков. Интоксикация организма различными ксенобиотиками - проблема первостепенной важности, причинами которой являются: увеличение загрязнения окружающей среды и токсичное воздействие загрязнителей; поражение организма продуктами метаболизма патогенных бактерий, токсинов ядовитых животных; необходимость профилактики и лечения опиатной и иных наркотических зависимостей, отравления токсичными лекарствами, нейтрализация воздействия биологических и химических боевых агентов. Существующие стратегии нейтрализации токсинов с использованием биологических молекул имеют ряд существенных недостатков, а существующие антидоты могут применяться лишь против небольшого количества токсических агентов. Мы предлагаем новую стратегию создания селективно связывающих ксенобиотики-мишени синтетических полимеров-ловушек на базе биосовместимого водорастворимого полимера, содержащего химические структурные компоненты, которые смогут связывать токсичные ксенобиотики с характеристиками специфичности и селективности сходными с таковыми для биологических макромолекул, а затем выводить их из организма посредством почечного клиренса. Исходя из этой стратегии, мы создадим химически разнообразную библиотеку селективно связывающих полимеров-кандидатов на базе одного полимера-предшественника с использованием комбинаторного подхода, применяя широкий спектр соединений для модификации исходного полимера-прекурсора реакциями «клик»-химии, и далее протестируем эту библиотеку кандидатов на связывание с ксенобиотиками-мишенями. Мы будем использовать новую методологию активного обучения, компьютерный химический пэннинг («computer-aided chemical panning», CACP), основанную на методах хемоинформатики и технологиях с применением искусственного интеллекта, для рационального проектирования оптимальной библиотеки селективно связывающихся полимерных ловушек с минимально возможным количеством данных. Мы будем синтезировать и тестировать соединения-кандидаты и постепенно улучшать исследуемые структуры используя алгоритм циклически повторяющегося активного обучения CACP для каждого из ксенобиотиков-мишеней, пока не будет отобрано от 3 до 5 наиболее успешных полимерных структур, способных к селективному и аффинному связыванию ксенобиотиков-мишеней. отобранные соединения-лидеры будут проверены на их способность связывать ксенобиотик-мишень в присутствии сывороточных белков, что будет являться подтверждение концепции для предложенного подхода. Наша цель - продемонстрировать принцип и разработать технологию создания такой платформы, которая может широко применяться в области нейтрализации токсичных веществ и их удаления из организма. В качестве модельных соединений- ксенобиотиков для этого исследования мы выбрали репрезентативную группу токсинов, которые различаются по химической структуре, молекулярной массе, источнику происхождения и механизму своего действия. Эти токсины включают: субъединицу B холерного токсина (CTB), микотоксин Ochratoxin A (OTA), полипептидный токсин Conotoxin M1, опиоидные пептиды адренорфин и α-эндорфин, а также глютеновый иммуногенный пептид β-хордеин. Эти токсины представляют значительную опасность для здоровья, и разработка синтетических селективно связывающихся полимерных ловушек для них может принести существенную пользу для здоровья человека.

ОТЧЁТНЫЕ МАТЕРИАЛЫ

Публикации

1. А.В. Лопухов, Р.А. Петров, Э.Ю. Ямансаров, П.В. Биневский, А.Г. Мажуга, Н.Л. Клячко DEVELOPMENT AND EVALUATION OF LOW MOLECULAR WEIGHT COMPOUNDS CONJUGATES FOR ASGPR-TARGETED DRUG DELIVERY Forum proceedings Biotechnology: state of the art and perspectives. 2020. Iss. 18. P. 158-160, Iss. 18. P. 158-160 (год публикации - 2020)
10.37747/2312-640X-2020-18

2. А.В. Лопухов, Э.Ю. Ямансаров, П.В. Биневский, А.Г. Мажуга, Н.Л. Клячко DEVELOPMENT AND EVALUATION OF BETULIN CONJUGATES FOR ASGPR-TARGETED DRUG DELIVERY TO HEPATOCYTES Proceedings of the 11th International Congress “Biomaterials and Nano-biomaterials: Recent Advances Safety - Toxicology and Ecology Issues”. 2020. P. 42, P.42 (год публикации - 2020)

3. Anton V. Lopukhov, Marina V. Maslennikova, Emil Yu. Yamansarov, Petr V. Binevski, Alexander G. Majouga, Natalia L. Klyachko Binding evaluation of two synthetic ligands with ASGPR in vitro via SPR technique and in silico via flexible docking approach Mendeleev Communications (год публикации - 2020)

4. M.V. Maslennikova, A.V. Lopukhov, E.Y. Yamansarov, P.V. Binevski, A.G. Majouga, N.L. Klyachko Analysis of the molecular interaction of asialoglycoprotein receptor with its ligands using surface plasmon resonance spectroscopy Public Health and Toxicology, Public Health Toxicol 2021;1(Supplement):A15 (год публикации - 2021)
10.18332/pht/142076

5. A.V. Lopukhov, S.Y. Maklakova, P.V. Binevski, A.G. Majouga, N.L. Klyachko Development and evaluation of 3-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid derivatives for ASGPR-targeted drug delivery Public Health and Toxicology, Public Health Toxicol 2021; 1(Supplement): A25 (год публикации - 2021)
10.18332/pht/142092

6. Vaneev A, Kost O, Eremeev N, Beznos O, Alova A, Gorelkin P, Erofeev A, Chesnokova N, Kabanov A, Klyachko N. Superoxide Dismutase 1 Nanoparticles (Nano-SOD1) as a Potential Drug for the Treatment of Inflammatory Eye Diseases Biomedicines, Biomedicines 2021, 9(4), Art.396, P.1-15 (год публикации - 2021)
10.3390/biomedicines9040396

7. Lopukhov Anton V., Zigang Yang, Haney Matthew J., Bronich Tatiana K., Sokolsky-Papkov Marina, Batrakova Elena V., Klyachko Natalia L., Kabanov Alexander V. Mannosylated Cationic Copolymers for Gene Delivery to Macrophages Macromolecular Bioscience, Macromolecular Bioscience. V. 21. Iss. 4. Art. N 2000371. P. 1-14 (год публикации - 2021)
10.1002/mabi.202000371

8. S.Yu. Maklakova, A.V. Lopukhov, A.D. Khudyakov, S.V. Kovalev, M.P. Mazhuga, O.E. Chepikova, A.A. Zamyatnin Jr., A.G. Majouga, N.L. Klyachko, E.K. Beloglazkina Design and synthesis of atorvastatin derivatives with enhanced water solubility, hepatoselectivity and stability RSC Medicinal Chem. V. 00. P. 1-9, RSC Medicinal Chem. V. 00. P. 1-9 (год публикации - 2022)
10.1039/D2MD00119E

9. Р. А. Петров, С. А. Петров, Д. А. Гришин, И. Г. Колмаков, Д. С. Абрамчук, В. Т. Ткаченко, Е. А. Власова, С. Ю. Маклакова, А. В. Лопухов, Н. Л. Клячко, Е. К. Белоглазкина СИНТЕЗ И АФФИННОСТЬ НОВЫХ ТРИАНТЕННАРНЫХ ЛИГАНДОВ АСИАЛОГЛИКОПРОТЕИНОВОГО РЕЦЕПТОРА Журнал органической химии, 2022. Т. 00. С. 1-22, Журнал органической химии, 2022. Т. 00. С. 1-22 (год публикации - 2022)

10. M.V. Maslennikova, A.V. Lopukhov, N.L. Klyachko Tunable synthetic polymeric scavengers for toxic xenobiotics Public Health Toxicol. V. 2. Suppl. 2. A8. P.8, Public Health Toxicol. V. 2. Suppl. 2. A8. P.8 (год публикации - 2022)
10.18332/pht/150215

11. A. Rakhimbekova, A. Lopukov, N. Klyachko, A. Kabanov, T.I. Madzhidov, A. Tropsha Efficient design of peptide-binding polymers using active learning approaches J. Controlled Release. Nov 16;S0168-3659(22)00769-6. Online ahead of print, J. Controlled Release. Nov 16;S0168-3659(22)00769-6. Online ahead of print (год публикации - 2022)
10.1016/j.jconrel.2022.11.023

12. A. V. Lopukhov, S. Y. Maklakova, P. V. Binevski, E. K. Beloglazkina, A. G. Majouga, N. L. Klyachko Development and evaluation of asgpr-targeted atorvastatin derivatives Public Health and Toxicology, European Publishing (Greece). V. 2. Suppl. 2. A16. P. 12, Public Health and Toxicology, European Publishing (Greece). V. 2. Suppl. 2. A16. P. 12 (год публикации - 2022)
10.18332/pht/150232

13. Дорощенко А.Д., Лопухов А.В., Маклакова С.Ю., Клячко Н.Л. ИЗУЧЕНИЕ ИНГИБИРОВАНИЯ 3-ГИДРОКСИ-3-МЕТИЛГЛУТАРИЛ КОЭНЗИМ А РЕДУКТАЗЫ АТОРВАСТАТИНОМ И ЕГО ПРОИЗВОДНЫМИ Материалы XIII научной конференции «ТРАДИЦИИ И ИННОВАЦИИ», 30 ноября - 2 декабря, 2022, Санкт-Петербург, Россия. С. 173., Материалы XIII научной конференции «ТРАДИЦИИ И ИННОВАЦИИ», 30 ноября - 2 декабря, 2022, Санкт-Петербург, Россия. С. 173. (год публикации - 2022)

14. Лапаник А.Д., Козырев Н.А., Лопухов А.В., Петров Р.А., Клячко Н.Л. СИНТЕЗ МОНО- И ПОЛИВАЛЕНТНЫХ ЛИГАНДОВ АСИАЛОГЛИКОПРОТЕИНОВОГО РЕЦЕПТОРА И ИЗУЧЕНИЕ ИХ АФФИННОСТИ К РЕЦЕПТОРУ МЕТОДОМ СПЕКТРОСКОПИИ ПОВЕРХНОСТНОГО ПЛАЗМОННОГО РЕЗОНАНСА Материалы XIII научной конференции «ТРАДИЦИИ И ИННОВАЦИИ», 30 ноября - 2 декабря, 2022, Санкт-Петербург, Россия. С. 269., Материалы XIII научной конференции «ТРАДИЦИИ И ИННОВАЦИИ», 30 ноября - 2 декабря, 2022, Санкт-Петербург, Россия. С. 269. (год публикации - 2022)

15. M.M. Veselov, I.V. Uporov, M.V. Efremova, I.M. Le-Deygen, A.N. Prusov, I.V. Shchetinin, A.G. Savchenko, Y.I. Golovin, A.V. Kabanov, N.L. Klyachko Modulation of α‑Chymotrypsin Conjugated to Magnetic Nanoparticles by the Non-Heating Low-Frequency Magnetic Field: Molecular Dynamics, Reaction Kinetics, and Spectroscopy Analysis ACS Omega V. 7. No. 24. P. 20644−20655, ACS Omega V. 7. No. 24. P. 20644−20655 (год публикации - 2022)
10.1021/acsomega.2c00704

16. Масленникова М.В., Лопухов А.В., Клячко Н.Л. Синтез настраиваемых полимерных ловушек на основе метакрилоил хлорида для Охратоксина А Материалы Всероссийской научной конференции МАРКОВНИКОВСКИЕ ЧТЕНИЯ: ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ ОТ МАРКОВНИКОВА ДО НАШИХ ДНЕЙ. Лоо, Сочи 16-21 сентября 2022 г. С. 150., Материалы Всероссийской научной конференции МАРКОВНИКОВСКИЕ ЧТЕНИЯ: ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ ОТ МАРКОВНИКОВА ДО НАШИХ ДНЕЙ. Лоо, Сочи 16-21 сентября 2022 г. С. 150. (год публикации - 2022)

17. Лопухов А.В., Маклакова С.Ю., Ямансаров Э.Ю., Петров Р.А., Мажуга А.Г., Белоглазкина Е.К., Клячко Н.Л. МЕТОД СПЕКТРОСКОПИИ ПОВЕРХНОСТНОГО ПЛАЗМОННОГО РЕЗОНАНСА В АДРЕСНОЙ ДОСТАВКЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ Материалы конференции BIOSPM-2022, Материалы конференции BIOSPM-2022 (год публикации - 2022)

18. М.В. Масленникова, А.В. Лопухов, Н.Л. Клячко Синтез настраиваемых синтетических полимерных ловушек для токсичных ксенобиотиков Материалы Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии», посвященной 115-летию со дня рождения академика Н.Н. Ворожцова. 12-14 сентября 2022, Академгородок, Новосибирск. С. 95., Материалы Всероссийской научной конференции «Современные проблемы органической химии», посвященной 115-летию со дня рождения академика Н.Н. Ворожцова. 12-14 сентября 2022, Академгородок, Новосибирск. С. 95. (год публикации - 2022)

Публикации